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Una migliore visione delle prove disponibili nel trattamento della degenerazione maculare legata all’età: usi off-label & ricerca indipendente

Il 27 febbraio 2014 l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (AGCM) ha multato le multinazionali del farmaco Roche e Novartis per un totale di 182,5 milioni di euro “per un cartello che ha condizionato le vendite dei principali prodotti destinati alla cura della vista”.[1,2] Un processo di appello è attualmente in corso. L’Autorità ha rilevato che i due gruppi “si sono accordati illecitamente per ostacolare la diffusione dell’uso di un farmaco molto economico, Avastin” (bevacizumab – Roche), utilizzato off-label nella degenerazione maculare legata all’età (DMLE), “a vantaggio di un prodotto molto più costoso, Lucentis” (ranibizumab, commercializzato in Europa da Novartis). Roche ha acquistato nel 2009 la ditta che ha sviluppato entrambe le molecole (Genentech) e ha per questo un interesse rispetto al successo commerciale del ranibizumab poiché riceve i relativi diritti di vendita dalla Novartis.
Entrambi i farmaci sono anticorpi monoclonali che inibiscono il fattore di crescita vascolare endoteliale (vascular endotelial growth factor - VEGF). Bevacizumab è stato inizialmente registrato negli Stati Uniti nel 2004 come trattamento del tumore colon-rettale. L’uso di questo farmaco si è presto affermato anche nel trattamento off-label della neoformazione vascolare nella DMLE, attraverso iniezioni intravitreali di basse dosi (400-500 volte inferiori alle dosi usate in oncologia), nonostante la mancanza di studi randomizzati (RCT) sulla sua efficacia per quella indicazione, data la iniziale mancanza di trattamenti efficaci. [3] Per quanto riguarda ranibizumab, è un farmaco strutturalmente simile a bevacizumab ed è stato specificamente sviluppato per uso intravitreale. La sua registrazione per il trattamento della DMLE (avvenuta nel 2006 negli Stati Uniti e nel 2007 nella UE) è stata supportata da due RCT, nei quali il farmaco è stato confrontato rispettivamente con iniezioni di placebo e con terapia laser.[3] Il prezzo di lancio di ranibizumab era di circa 2000 $ (negli Stati Uniti – in Italia era di circa 1800 euro), all’incirca il costo di 40 iniezioni di bevacizumab.
Questa netta differenza nel prezzo dei due farmaci ha indotto i National Institutes of Health negli Stati Uniti e il National Health Service programme nel Regno Unito a realizzare due RCT di confronto diretto tra i due farmaci, [4.5] presto seguiti da altri sette RCT indipendenti in altri sei Paesi.[6] Questi studi evidenziarono che bevacizumab e ranibizumab avevano efficacia simile (in termini di acuità visiva). Per quanto riguarda gli eventi avversi, gli studi avevano una limitata potenza statistica per evidenziare differenze, che non emersero. Solo lo studio CATT (nel quale l’età media della popolazione studiata era di 79 anni) ha mostrato differenze ai limiti della significatività statistica negli eventi avversi gravi, più elevato nel gruppo di pazienti che assumeva bevacizumab. Sorprendentemente, questo risultato era più marcato nei pazienti che assumevano il farmaco “al bisogno” rispetto a quelli che lo assumevano regolarmente ogni mese (nonostante per questi ultimi l’esposizione al farmaco fosse maggiore).[4]
Le linee-guida disponibili considerano bevacizumab come una possibile opzione terapeutica nella DMLE; tuttavia i pazienti dovrebbero essere informati del fatto che si tratta di un farmaco usato off-label [7] e dovrebbero fornire il loro consenso.[8] L’organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha incluso in aprile 2013 l’uso off-label di bevacizumab nella DMLE nella sua Lista di Farmaci Essenziali.[9]
Nella maggior parte dei paesi UE l’uso intravitreale di bevacizumab nella DMLE non è rimborsato a causa delle rispettive legislazioni sugli usi off-label; in Italia fino a poco tempo fa gli usi off-label erano consentiti solo per farmaci inclusi in una lista specifica, ed erano vietati nel caso fosse disponibile almeno un farmaco registrato per l’indicazione di interesse. L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) aveva inizialmente incluso bevacizumab nella lista degli off-label, eliminandolo successivamente per l’uso nella DMLE quando fu registrato ranibizumab. Bevacizumab fu infine escluso nel 2012 dalla lista per tutte le indicazioni off-label dopo l’introduzione, nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), di avvertenze sulla sicurezza del farmaco,[10] anche se le stesse informazioni di sicurezza (definite come “reazioni avverse correlate alla categoria di farmaci”) erano presenti anche nel RCP del ranibizumab. [11] In seguito alla sentenza dell’AGCM, nel giugno 2014 è stata approvata in Italia una legge che consente gli usi off label quando efficacia e sicurezza dei farmaci siano state adeguatamente dimostrate rispetto ai farmaci registrati, [12] e bevacizumab è stato reintrodotto come una delle opzioni terapeutiche per la DMLE. Inoltre in Francia, in luglio, l’Assemblea Nazionale ha approvato una legge che ha aperto all’uso di bevacizumab nella DMLE.[13] Queste decisioni sono coerenti con le raccomandazioni delle linee-guida disponibili [7,8] e con la posizione espressa dall’OMS, che ha incluso nella sua lista di farmaci essenziali quei farmaci importanti per la sanità pubblica che hanno un profilo benefici-rischi favorevole, anche quando le specifiche indicazioni non siano state approvate dalle autorità regolatorie.[9]
In assenza di studi sponsorizzati che confrontassero i due farmaci, la disponibilità di trial indipendenti è stata fondamentale. Il quesito clinico che ne è alla base è di grande rilevanza per la sanità pubblica, considerando la prevalenza relativamente elevata della DMLE – una patologia che colpisce più del 3% degli over 65 [14] – e l’accessibilità dei trattamenti – ad esempio, è stato stimato che negli Stati Uniti il passaggio a bevacizumab potrebbe determinare fino a 18 miliardi di dollari di risparmi in 10 anni.[15] In Italia, dubbi riguardo la sicurezza di bevacizumab hanno indotto la Regione Emilia-Romagna, che è responsabile della gestione dei fondi della sanità nel proprio territorio ed è stata inoltre una delle parti ricorrenti nel procedimento dell’AGCM, a commissionare una revisione sistematica a un organismo indipendente quale la Cochrane Collaboration.[6] Questa revisione, che ha visto la collaborazione di un gruppo multidisciplinare e multinazionale di oculisti, epidemiologi, statistici e farmacisti e quella del gruppo Cochrane Eyes and Vision, ha evidenziato che le prove disponibili, di qualità da moderata a scarsa, non mostrano differenze di sicurezza tra i due farmaci. In particolare, usando modelli a effetti casuali, la stima del rapporto tra i rischi (RR) di bevacizumab e ranibizumab era di 1,10 per la mortalità (intervallo di confidenza - 95% IC - da 0,78 a 1,57) e 1,08 per tutti gli eventi avversi gravi (95% IC da 0,90 a 1,31). Tra gli esiti secondari, bevacizumab ha mostrato un rischio più elevato di disturbi gastrointestinali (RR 1,82; 95% IC da 1,04 a 3,19, che corrispondono a un lieve aumento assoluto dell’1,3%) ma non di perforazioni gastrointestinali. Nessuna differenza è stata rilevata per quanto riguarda infarto del miocardio (RR 0,84; 95% IC da 0,42 a 1,66) o ictus (RR 0,83; 95% IC da 0,42 a 1,66).
Questa storia evidenzia il ruolo cruciale della ricerca indipendente nel produrre prove, rilevanti per i decisori, su sicurezza ed efficacia di interventi sanitari che abbiano costi accessibili. Per rafforzare le evidenze disponibili è importante la disponibilità di RCT di confronto diretto di trattamenti tra loro alternativi, nonchè di dati di tipo osservazionale, provenienti da ampi database che registrino eventi clinicamente rilevanti. La valutazione complessiva delle prove disponibili rappresenta un aspetto chiave: la revisione Cochrane di Moja e colleghi rappresenta un buon esempio di un’utile revisione sistematica, condotta in tempi rapidi per supportare gli organismi regolatori nelle loro decisioni. Questa strategia può aiutare a sostenere un uso più efficiente delle risorse, per promuovere un accesso universale a trattamenti efficaci a costi sostenibili.
Giulio Formoso1, Anna Maria Marata1, Nicola Magrini1,2 & Lisa Bero3
1Area valutazione del Farmaco, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale, Bologna. 2Essential Medicines List Secretariat, Essential Medicines and Health Products Department, World Health Organization, Geneva, Switzerland. 3Medicines Use and Health Outcomes, Faculty of Pharmacy and Charles Perkins Centre, University of Sydney, Australia.

References
1. Italian Competition Authority. Pharmaceuticals and antitrust: the Italian Competition Authority fines Roche and Novartis over Eur 180 million for cartelizing the sales of two major ophthalmic drugs, Avastin and Lucentis. Available at www.agcm.it/en/newsroom/press-releases/2106-i760-pharmaceuticals-and-antitrust-the-italian-competition-authority-fines-roche-and-novartis-over-eur-180-million-for-cartelizing-the-sales-of-two-major-ophthalmic-drugs-avastin-and-lucentis.html (accessed on 10 September 2014)
2. Proceedings of the Italian Competition Authority against Roche and Novartis. Available at www.agcm.it/stampa/news/6799-farmaci-antitrust-sanziona-roche-e-novartis-per-un-cartello-che-ha-condizionato-le-vendite-dei-principali-prodotti-destinati-alla-cura-della-vista-avastin-e-lucentis-oltre-180-milioni-di-euro-di-multa.html (accessed on 10 September 2014)
3. Epstein P. Trials that matter: two faces of progress in the treatment of age-related macular degeneration. Annals of Internal Medicine 2007;146:532-534. dx.doi.org/10.7326/0003-4819-146-7-200704030-00011
4. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. New England Journal of Medicine 2011;364(20):1897-908. dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1102673
5. IVAN study investigators, Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration: one-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology 2012;119(7):1399-411. dx.doi.org/10.1016/j.ophtha.2012.04.015
6. Moja L, Lucenteforte E, Kwag KH, Bertele V, Campomori A, Chakravarthy U, et al. Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014;(7):CD011230. dx.doi.org/10.1002/14651858.CD011230
7. Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration: guidelines for management. September 2013. Available at http://www.rcophth.ac.uk/core/core_picker/download.asp?id=1851
8. Age-Related Macular Degeneration summary benchmarks for preferred practice patte rn® guidelines. American Academy of Ophthalmology, October 2013
9. WHO Technical Report Series. The Selection and Use of Essential Medicines. Report of the WHO Expert Committee, 2013
10. Avastin: summary of product characteristics
11. Lucentis: summary of product characteristics
12. Italian Medicines Agency. Avastin nella lista dei farmaci di uso consolidato per la degenerazione maculare senile. press release, June 10, 2004. Available at www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/avastin-nella-lista-dei-farmaci-di-uso-consolidato-la-degenerazione-maculare-senile-0
13. Ask M. Drug companies oppose moves to reimburse off-label medicine. Wall Street Journal, July 25 2014. Available at online.wsj.com/articles/drug-companies-oppose-moves-to-reimburse-off-label-medicine-1406287000
14. Augood CA, Vingerling JR, de Jong PTVM, Chakravarthy U, Seland J, Soubrane G, et al. Prevalence of age-related maculopathy in older Europeans: The European Eye Study (EUREYE). Arch Ophthalmol 2006;124:529-35
15. Hutton D, Newman-Casey PA, Tavag M, Zacks D, Stein J. Switching to less expensive blindness drug could save Medicare Part B $18 billion over a ten-year period. Health Affairs 2014;33:931-9 dx.doi.org/10.1377/hlthaff.2013.0832.


Giulio Formoso, Anna Maria Marata, Nicola Magrini & Lisa Bero