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I nostri studi sulla Sindrome di Rett

La sindrome di Rett (RTT, 1966) è una malattia del neurosviluppo legata al cromosoma X, che colpisce quasi esclusivamente le femmine, con un’incidenza di circa 1:10.000. La RTT, pur essendo una malattia rara, è la seconda causa più comune al mondo di ritardo mentale nelle donne, dopo la sindrome di Down, ed è inclusa tra i disturbi dello spettro autistico (ASD). Le bimbe affette da questa malattia hanno uno sviluppo cerebrale apparentemente normale nei primi 6-18 mesi di vita, seguito da una grave e progressiva fase di regressione e perdita delle capacità acquisite, come per esempio la perdita della parola. La RTT è associata alla mutazione a carico del gene MECP2 sito sul cromosoma X che codifica per una proteina (MeCP2). Il gene MECP2 è espresso in tutti i tessuti ma maggiormente nel cervello, dove la sua mutazione e/o perdita influenza lo sviluppo e la funzione del sistema nervoso centrale. Infatti, a livello cerebrale, l’assenza della proteina MeCP2 causa una riduzione del peso del cervello, dello spessore della corteccia cerebrale e una ridotta capacità da parte dei neuroni di formare connessioni fra loro.

Tali connessioni avvengono attraverso delle strutture specifiche chiamate spine dendritiche, le quali formano le sinapsi ossia dei punti di contatto tra due cellule nervose che servono per propagare gli impulsi nervosi.

Le sinapsi sono necessarie per lo svolgimento di diverse funzioni del cervello, come per esempio la capacità di parlare, di coordinare i movimenti, di memorizzare ed immagazzinare le informazioni. Queste funzioni cerebrali, che nelle bambine affette dalla Sindrome di Rett si sviluppano normalmente nelle prime fasi della vita, ad un certo punto iniziano a regredire causando la perdita delle comunicazione e della parola.

Nonostante i numerosi studi focalizzati sul ruolo di MeCP2 nella sindrome di Rett, i meccanismi molecolari che causano questa malattia sono ancora poco chiari e ad oggi non esistono terapie efficaci per arrestare o rallentare la progressione di questa patologia.

Lo scopo principale del nostro laboratorio è di studiare i meccanismi nelle malattie neurodegenerative e del neurosviluppo che causano la disfunzione/morte neuronale al fine di risolvere e/o ridurre i danni associati a tali patologie. A tale scopo, studiamo quali molecole regolano i meccanismi di regressione o degenerazione neuronale e abbiamo individuato una proteina che è implicata in questi processi: la proteina JNK.

Abbiamo dimostrato che questa proteina è molto attiva su un modello sperimentale di animali affetti dalla Sindrome di RTT e come, dopo somministrazione di uno specifico inibitore della proteina, gli animali abbiano una miglior qualità di vita, un recupero del peso corporeo e delle capacità motorie gravemente compromesse.

Abbiamo inoltre evidenziato che l'attivazione della proteina JNK si riscontra anche nelle cellule staminali (hiPSCs) derivate dai pazienti affetti da RTT. Queste cellule rappresentano un modello efficace per verificare i meccanismi patologici riscontrati nei modelli animali e per lo screening di potenziali farmaci. E’ importante sottolineare che le hiPSCs differenziate in neuroni presentano sia il controllo sano che quello mutato. Questo modello simula quindi quello che avviene nei neuroni delle bambine affette dalla malattia. Poiché i nostri esperimenti hanno dimostrato che solo i cloni differenziati in neuroni-IPSC con la mutazione presentano un'attivazione della proteina  JNK e non i controlli sani, questo risultato rappresenta la prima prova a sostegno del nostro razionale, che la proteina JNK svolge un  ruolo chiave nella malattia di Rett. Questi risultati confermano l’ipotesi che la proteina JNK si attiva in seguito alla mutazione del gene MECP2 e che, utilizzando il peptide inibitore della proteina JNK nei cloni mutati, si riporta a livelli basali l'attività di tale proteina. Questi studi rappresentano un potenziale inizio per nuove ricerche precliniche mirate a valutare la potenzialità di questo inibitore e i possibili effetti collaterali associati alla sua somministrazione, proponendo una terapia efficace per curare questa malattia ad oggi ancora incurabile.
La ricerca svolta all'Istituto Mario Negri sulla sindrome di Rett è sponsorizzata da AIRETT.

 

Tiziana Borsello, Capo Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione

IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano