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Unità di Disfunzioni Neuromuscolari

L’atrofia consiste nel graduale depauperamento del tessuto muscolare e si accompagna a varie condizioni fisiologiche (per esempio, il digiuno) e patologiche (per esempio, il diabete, il cancro). Un aumentato catabolismo proteico e un diminuito anabolismo a livello del tessuto muscolare conducono all’atrofia. Per cachessia si intende un depauperamento del tessuto muscolare, adiposo e osseo che spesso si accompagna a malattie croniche, tra cui il cancro o lo scompenso cardiaco, e che conduce a morte i pazienti. Il nostro laboratorio è interessato a identificare nuovi pathway a livello muscolare che possano essere modulati farmacologicamente per bloccare la cachessia associata ai tumori e così allungare e migliorare la vita dei pazienti. Nel 2013 e 2014, abbiamo settato le condizioni per studiare la cachessia in due modelli portatori di colon adenocarcinoma (C26) e Lewis Lung Carcinoma (LLC), e sono state condotte gene expression analysis su muscoli cachettici a confronto con muscoli sani. Nel 2015, abbiamo esteso i nostri modelli anche al sarcoma murino (MCG101) e adenomi multipli intestinali (Apc Min/+) e misurato anche la forza muscolare delle zampe anteriori trovandola progressivamente diminuita durante la crescita del tumore C26. I pathways identificati comprendono SDF1/CXCR4 pathway, descritto su Oncogene nel paper di nostra recente pubblicazione. Abbiamo trovato che il pathway coinvolgente il G protein-coupled receptor CXCR4, che usa come ligando SDF1 (Stromal Derived Factor 1, anche detto CXCL12) è specificatamente inattivato nel muscolo cachettico a causa di un tumore in crescita in modelli preclinici. Nostri dati in vitro e in vivo dimostrano che attivare tale pathway preserva la massa muscolare durante la crescita tumorale, potendo costituire un nuovo promettente bersaglio terapeutico. E' di notevole interesse che tali dati siano stati recentemente supportati da dati clinici su biopsie muscolari di pazienti affetti da tumori addominali, in collaborazione con la Prof. Vickie Baracos dell'Alberta University in Canada.
Siamo impegnati anche nella caratterizzazione di tali modelli di cachessia a livello di più organi con strumentazione sofisticata, quali l'in vivo imaging basato sulla bioluminescenza, la micro-CT e l'ecografia. In più, farmaci capaci di bersagliare precisi pathways molecolari sono ora oggetto di indagine per la capacità di bloccare la cachessia in vivo e in vitro. A questo proposito, nel 2014 in collaborazione con il Laboratorio diretto dalla Dr.ssa Giavazzi abbiamo scoperto che farmaci con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e sorafenib (i.e. inibitori di recettori tirosin-chinasici) utilizzati per il trattamento di diversi tumori, tra cui il carcinoma renale, erano in grado di prevenire e revertire la cachessia in modelli animali. Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che sunitinib e sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l’attivazione di STAT3 e MuRF-1, entrambi coinvolti nell’aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da cancro.
Stiamo anche cercando di comprendere a livello molecolare in che modo l'esercizio fisico muscolare protegga dai tumori.
Infine, stiamo anche indagando i meccanismi alla base della diversa risposta (in termini di perdita di massa muscolare) allo stesso tumore di maschi e femmine in modelli preclinici. Speriamo che approfondendo tali meccanismi sottesi, potremo perfezionare nuovi interventi terapeutici contro la cachessia tumorale.

 

Principali progetti di ricerca

  • Nel 2013 e 2014, abbiamo settato  le condizioni per studiare la cachessia in due modelli di colon adenocarcinoma (C26) e Lewis Lung Carcinoma (LLC), e dissezionati da essi muscoli cachettici su cui sono state condotte gene expression analysis a confronto con muscoli sani. I pathways identificati sono motivo di approfondimento della presente attività di ricerca.
  • Siamo interessati anche alla caratterizzazione di tali modelli di cachessia a livello di più organi con strumentazione sofisticata, quali l'in vivo imaging basato sulla bioluminescenza, la micro-CT e l'ecografia.
  • Farmaci capaci di bersagliare precisi pathways molecolari sono oggetto di indagine per la capacità di bloccare la cachessia in vivo e in vitro.
  • Stiamo cercando markers circolanti precoci che possano predire la cachessia tumorale.
  •  Stiamo cercando di comprendere a livello molecolare in che modo l'esercizio fisico muscolare protegga dai tumori.

 

La nostra attività di ricerca è supportata dalla Comunità Europea, dall'Associazione Italiana Ricerca sul Cancro e dalla Fondazione Cariplo

       

Pubblicazioni selezionate

  • Codice: 17259
    Cerquone Perpetuini A, Re Cecconi A D, Chiappa M, Martinelli G B, Fuoco C, Desiderio G, Castagnoli L, Gargioli C, Piccirillo R, Cesareni G
    Group I Paks support muscle regeneration and counteract cancer-associated muscle atrophy
    J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9: 727-746
    IF: 12.511
    Stato: Pubblicato
    PubMed icon
  • Codice: 17255
    Pasetto L, Olivari D, Nardo G, Trolese M C, Bendotti C, Piccirillo R, Bonetto V
    Micro-computed tomography for non-invasive evaluation of muscle atrophy in mouse models of disease
    PLoS One 2018; 13: e0198089
    IF: 2.766
    Stato: Pubblicato
    PubMed icon
  • Codice: 16240
    Martinelli G, Olivari D, Re Cecconi A D, Talamini L, Ottoboni L, Lecker S H, Stretch C, Baracos V E, Bathe O F, Resovi A, Giavazzi R, Cervo L, Piccirillo R
    Activation of the SDF1/CXCR4 pathway retards muscle atrophy during cancer cachexia
    Oncogene 2016; 35: 6212-6222
    IF: 7.519
    Stato: Pubblicato
    PubMed icon
  • Codice: 14627
    Pretto F, Ghilardi C, Moschetta M, Bassi A, Rovida A, Scarlato V, Talamini L, Fiordaliso F, Bisighini C, Damia G, Bani M R, Piccirillo R, Giavazzi R
    Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining STAT3 and MuRF-1 activation in muscle
    Oncotarget 2015; 6: 3043-3054
    IF: 5.008
    Stato: Pubblicato
    PubMed icon
  • Codice: 14565
    Demontis S, Piccirillo R, Goldberg A L, Perrimon N
    The influence of skeletal muscle on systemic aging and lifespan
    Aging Cell 2013; 12: 943–949
    IF: 5.939
    Stato: Pubblicato
    PubMed icon