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Laboratorio di Meccanismi Molecolari delle Malattie da Poliglutammine

L'aggregazione aberrante di proteine osservata in malattie gravi come Alzheimer e CJD è basata sulla conversione strutturale di tali proteinedalla loro struttura normale nativa in una conformazione patologica ricca di strutture del tipo foglietti β. Questi foglietti β rendono le proteine ​​"appiccicose" e quindi soggette ad aggregazione anormale. Tuttavia il nostro lavoro indica che Huntintina (HTT) e altre proteine ​​polyQ aggregano con un meccanismo diverso, principalmente attraverso la formazione di strutture chiamate coiled-coils (CCS) piuttosto che attraverso foglietti beta. Motivi coiled-coil mediano le interazioni proteina-proteina e possono essere formate da regioni ricche in glutammina, come quelle trovate in HTT mutata. Nell' HTT mutata, abbiamo scoperto che le regioni CC ne mediano l'aggregazione e la tossicità. Recenti studi hanno dimostrato che aggregati di proteine ​​polyQ prodotte in una cellula possono passare in cellule vicine, e che questo trasferimento intercellulare possa avvenire sia attraverso lo spazio extracellulare, che attraverso dei nanotubi che possono collegare direttamente le cellule.
Per la malattia di Huntington (HD), in particolare, ci sono prove che aggregati di HTT possono essere rilasciati dalle cellule malate ed essere assorbiti da quelli ancora sane. Come un prione, gli aggregati di HTT puossono quindi indurre il misfolding di Htt normale, e contribuire cosi' alla diffusione della malattia. Queste osservazioni hanno enormi implicazioni per la terapia HD poiché indicano che potrebbe essere possibile fermare o rallentare il progredire della malattia ad un arresto precoce prevenendo la trasmissione da cellula a cellula. In questa proposta studieremo il ruolo delle strutture CC nella intercellulare diffusione degli aggregati polyQ in HD, e l'impatto di tale diffusione alla progressione della malattia.