Tumore del polmone: verso la terapia personalizzata

Il tumore del polmone rappresenta la maggiore causa di morte per tumore: si stima che nel 2010 il numero di morti legate a questo tipo di cancro sarà superiore a quello causato dai tumori del colon retto, mammella e prostata presi tutti insieme.
L'avvento di nuovi farmaci mirati contro target specifici per bloccare l'attività del recettore EGFR (Erlotinib, Gefitinib e Cetuximab) ha permesso di ottenere significativi miglioramenti nella risposta e sopravvivenza ai tumori polmonari.
Uno di questi farmaci, Erlotinib, ha ottenuto l'approvazione per il suo utilizzo per tutti i pazienti, mentre in realtà le cose non stanno così. Solo il 10% dei pazienti, infatti, presenta una mutazione del recettore che favorisce l'attività di questa molecola mentre per la maggior parte dei pazienti con tumore al polmone questo tipo di terapia ha risultati poco chiari e la sua superiorità rispetto alla chemioterapia classica è ancora tutta da stabilire.
Il laboratorio di Farmacologia Molecolare dell'Istituto Mario Negri diretto da Massimo Broggini è tra i promotori - insieme al dipartimento di Oncologia dell'Ospedale Fatebenefratelli di Milano e al Laboratorio di Clinical Trials sempre del dipartimento di Oncologia dell'istituto Mario Negri - di uno studio finanziato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) mirato a capire se nel 90% dei pazienti che non presentano la mutazione di questo recettore tale farmaco può comunque funzionare. Lo studio cioè è volto a chiarire il ruolo di Erlotinib nel trattamento di pazienti con tumore al polmone che non presentino alterazioni del recettore EGFR, confrontando la sua attività con quella di un trattamento standard con docetaxel. Allo studio clinico partecipano più di 90 centri distribuiti in tutta Italia.
Tra le varie ipotesi, vi è quella che nei pazienti che presentano un gene (K-RAS) mutato questi farmaci potrebbero funzionare male o addirittura non funzionare. Il gene K-RAS è noto per avere un ruolo negativo nella risposta al trattamento con inibitori del recettore EGFR in altri tumori, in particolare nel tumore del colon retto.
La valutazione iniziale del pattern di mutazione di questo gene nei pazienti con tumore al polmone ha evidenziato come più del 90% delle mutazioni siano a carico di un singolo aminoacido della proteina (come per il tumore del colon). L'evidenza interessante è che non tutte le mutazioni a carico di questo aminoacido sono uguali ma si possono avere, a seconda delle basi sostituite sul DNA, proteine mutanti con diverse sostituzioni aminoacidiche. “In particolare abbiamo osservato” afferma Massimo Broggini “che la mutazione che porta alla sostituzione della Glicina in posizione 12 con acido aspartico (G12D) è la più frequente nel tumore del colon mentre quella che porta alla sostituzione della Glicina in posizione 12 con cisteina (G12C) risulta essere la più frequente nel tumore al polmone. Abbiamo quindi ipotizzato che la diversa sostituzione aminoacidica potesse avere un peso nel determinare la risposta al trattamento.
Dalla clinica si è quindi tornati al laboratorio dove i ricercatori del Mario Negri hanno creato sistemi che consentono di identificare nuovi farmaci che funzionano contro i vari tipi di mutazione. I primi dati ottenuti mostrano come effettivamente le cellule che esprimono le varie mutazioni rispondono in maniera diversa alla chemioterapia. Questo dato, che è in fase di conferma in altri sistemi cellulari, potrebbe aiutare a selezionare i pazienti e indirizzarli verso la terapia più appropriata e mirata, aumentando le probabilità di risposta a un dato farmaco e soprattutto evitando trattamenti inefficaci e tossici in quei pazienti le cui probabilità di risposta potrebbero essere molto basse. La cosa importante quindi è identificare quale tipo di mutazione presenta un paziente. Da notare che queste mutazioni sono soprattutto a carico di fumatori o di individui sottoposti a inquinamento ambientale.
I dati dello studio, molto interessanti e innovativi, sono stati presentati a tre importanti congressi internazionali: al congresso americano di Oncologia Medica (ASCO, Chicago giugno 2010), al congresso europeo di Oncologia Medica (ESMO, Milano 8-12 ottobre 2010) e al congresso congiunto ASCO, NCI e EORTC tenutosi a Miami dal 18 al 20 ottobre 2010. I risultati dello studio, inoltre, verranno pubblicati sul prossimo numero della prestigiosa rivista Annals of Oncology.