Tumori: il farmaco che viene dal mare

Tra i  moltissimi farmaci antitumorali nuovi, che hanno iniziato la sperimentazione clinica negli ultimi cinque anni, solo un numero esiguo ha superato le prime fasi di studio perché la maggior parte di essi sono risultati poco attivi o troppo tossici. Uno dei  pochi nuovi farmaci antitumorali approvati in Europa di recente è trabectedina (Yondelis), per il cui sviluppo il contributo del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri è stato molto rilevante.
 
L'approvazione del farmaco in Europa, per il momento,  riguarda due indicazioni quali i sarcomi delle parti molli (nel 2007), cioè quei tumori che derivano dal tessuto connettivo e il carcinoma dell'ovaio (nel 2009). Tuttavia se alcune sperimentazioni in corso per altri tipi di tumori daranno buoni risultati, il farmaco troverà un più ampio impiego in futuro.
Trabectedina è un composto naturale di origine marina estratto da piccoli organismi invertebrati, che si chiamano tunicati, perche rivestiti da una "tunica" di cellulosa, che vivono nelle radici delle mangrovie nelle foreste pluviali. Oggi viene sintetizzato in laboratorio e non richiede più quindi la raccolta degli organismi marini da cui era stato in origine isolato.
Dal 1994 a oggi ricercatori del Dipartimento di Oncologia hanno fatto moltissime ricerche su questo composto pubblicando più di 40 lavori scientifici su riviste internazionali. Tali studi sono stati essenziali per chiarire il meccanismo d'azione e le proprietà farmacologiche di questo farmaco e quindi condurre la sperimentazione clinica nel modo migliore.
 
 Questo lavoro, che ha coinvolto  i diversi laboratori del dipartimento, è un esempio di successo della ricerca cosiddetta "translazionale", cioè la ricerca che traduce risultati di laboratorio in clinica e attinge dalle osservazioni cliniche informazioni utili per affinare gli studi preclinici.
 
I dati che riguardano la risposta dei pazienti con sarcoma ci fanno vedere come il farmaco non sia ugualmente efficace in pazienti che hanno diversi tipi di sarcomi. Esistono infatti moltissimi tipi di sarcomi delle parti molli, con caratteristiche biologiche differenti e solo in parte chiarite.
“La mancanza di sistemi sperimentali adatti per lo studio di queste malattie" afferma Maurizio D’Incalci, Capo del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto Mario Negri “ci ha spinti ad ottenerne di nuovi  in laboratorio, che mimino la patologia umana dal punto di vista biologico e farmacologico. Per un tipo di sarcoma denominato liposarcoma mixoide, in collaborazione con l'Istituto dei Tumori di Milano, in particolare con Paolo Casali e Silvana Pilotti,  abbiamo messo a punto diversi sistemi sperimentali recentemente pubblicati sulla rivista americana Clinical Cancer Research, (Frapolli R. et al. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., published online first on sept. 28, 2010) che sono oggi un patrimonio per tutti coloro che nel mondo fanno ricerca su questi tumori. Stiamo utilizzando questi nuovi modelli sperimentali per comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base della risposta terapeutica a trabectedina e altri farmaci e anche i meccanismi che portano a una maggiore o minore efficacia  della terapia in casi diversi"
 
I dati preclinici possono essere di grande utilità per orientare le sperimentazioni cliniche nel modo più opportuno. Ad esempio i dati preclinici sul meccanismo d'azione e sulla particolare attività di trabectedina in modelli sperimentali di  carcinoma dell'ovaio, ottenuti dal laboratorio di Raffaella Giavazzi (Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali dell’Istituto Mario Negri), sono stati la base per sperimentazioni cliniche in pazienti con carcinoma dell'ovaio.
Per valutare se l'introduzione dell'impiego di trabectedina possa migliorare la sopravvivenza di queste pazienti il gruppo cooperativo MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology) ha promosso  uno studio internazionale di grandi dimensioni, denominato INOVATYON (INternational OVAriancancer patients Treated  with YONdelis), che ha lo scopo di confrontare due schemi terapeutici (Carboplatino abbinato aTaxolo e Trabectedina abbinata a doxorubicina liposomiale) in pazienti con carcinoma dell'ovaio avanzato che hanno avuto ricadute  6-12 mesi dopo la prima terapia. Questo studio, per cui la partecipazione dei pazienti inizierà a Gennaio 2011, è coordinato da Roldano Fossati e Irene Floriani (del Dipartimento di Oncologia dell’Istituto Mario Negri) con un importante contributo di clinici molto esperti nel settore come  Nicoletta Colombo dell'Istituto Europeo di Oncologia (IEO).
 
“Più di recente" continua D’Incalci “abbiamo osservato che oltre ad avere un effetto diretto sulla crescita delle cellule tumorali trabectedina sembra avere effetti importanti sul "microambiente tumorale".
I laboratori di ricerca di Humanitas, in particolare il gruppo di Paola Allavena, hanno collaborato con l’Istituto Mario Negri per molti anni, scoprendo che trabectedina riduce la produzione di fattori prodotti dai macrofagi che facilitano la crescita tumorale. Il meccanismo "anti-infiammatorio" di trabectedina  potrebbe essere sfruttato in modo particolare per tumori in cui si pensa che l'infiammazione giochi un ruolo rilevante.
Alla luce di questi dati l’Istituto Mario Negri ha iniziato una collaborazione con Michele Reni dell’Ospedale San Raffaele di Milano per valutare l'attività di trabectedina in un tumore che non risponde alle terapie mediche, come quello del pancreas. Lo studio, per cui la partecipazione dei pazienti inizierà a Gennaio 2011,  si prefigge anche lo scopo di valutare se nei pazienti in trattamento con trabectedina il meccanismo "anti-infiammatorio" sia importante per l'effetto antitumorale del farmaco.
“Un altro tumore per il quale abbiamo recentemente disegnato  uno studio  clinico con trabectedina" conclude D’Incalci “è il mesotelioma pleurico, la cui incidenza sta aumentando significativamente a causa dell'esposizione all'asbesto. Si tratta di un tipo di cancro poco responsivo alle attuali terapie e in cui la componente infiammatoria è molto forte. Questo studio, che vede lì’importante collaborazione di Paolo Bidoli dell'ospedale San Gerardo di Monza, coinvolgerà  numerosi altri centri lombardi e piemontesi interessati alla terapia dei mesoteliomi e inizierà nei primi mesi del 2011".