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Scoperta la causa genetica di una malattia renale rara
11/02/2008
Embargo, ore 23 dell’11 Febbraio 2008
In questi giorni la rivista americana Proceeding of the National Academy of Science (PNAS)
pubblica un lavoro del Centro di Ricerche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” dell’Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri, sulla scoperta della causa genetica di una malattia renale
ereditaria molto rara, la glomerulopatia con depositi di fibronettina. Colpisce i reni ed in
particolare i glomeruli, piccoli gomitoli di capillari a livello dei quali avviene la depurazione
del sangue, ed è caratterizzata da proteinuria (perdita di proteine con le urine), microematuria
(presenza di sangue nelle urine), aumento della pressione arteriosa e progressiva perdita della
funzione renale fino alla dialisi.
È stata descritta per la prima volta come una nuova malattia ereditaria nel 1995 e ad oggi si
conoscono solo 16 famiglie in tutto il mondo, due delle quali sono italiane. La modalità di
trasmissione di questa malattia è autosomica dominante, il che significa che ogni malato ha una
probabilità del 50% di trasmettere la malattia a ciascun figlio. La lesione che si osserva nei
glomeruli al microscopio è caratterizzata da un accumulo di fibronettina, una proteina che ancora
le cellule renali alla loro matrice.
Il primo studio genetico su questa malattia è stato pubblicato nel 1998 da un gruppo tedesco,
che studiando una grossa famiglia aveva escluso un’associazione tra la malattia e alterazioni del
gene che regola la sintesi della fibronettina. 10 anni di studi su tutto il genoma però non avevano
permesso di individuare il gene responsabile della malattia.
“Il lavoro scientifico pubblicato su PNAS è il frutto della capacità propria dei ricercatori
di non arrendersi – dicono Marina Noris e Federica Castelletti, del Dipartimento di Medicina
Molecolare del Mario Negri, che hanno condotto gli studi - e di rimettere ogni volta in discussione
le conoscenze acquisite”. Infatti, studiando una famiglia italiana con 8 malati, i ricercatori del
Mario Negri hanno trovato che la causa della malattia è proprio una mutazione nel gene della
fibronettina. Gli studi sono stati estesi ad altre 14 famiglie in tutto il mondo e hanno
evidenziato mutazioni di questo gene in altre 5 famiglie. Queste mutazioni sono state
caratterizzate e i ricercatori hanno scoperto che provocano una perdita della capacità della
fibronettina di far aderire le cellule del glomerulo renale, le cellule endoteliali e i podociti,
alla loro matrice. I podociti sono cellule che rivestono dall’esterno il capillare glomerulare e,
con i loro numerosi prolungamenti che si interdigitano con quelli dei podociti adiacenti, formano
una barriera selettiva che lascia passare nelle urine le molecole piccole di scarto e trattiene nel
sangue le proteine e le altre sostanze importanti per l’organismo. In presenza di mutazioni
della fibronettina, i podociti non aderiscono bene alla matrice e perdono la loro caratteristica
forma stellata. Quindi nel capillare glomerulare si formano dei pori che lasciano passare le
proteine nelle urine. L’organismo tenta di compensare l’anomalia favorendo l’accumulo di
fibronettina nel glomerulo il che spiega i caratteristici depositi visibili al microscopio. I
glomeruli dei malati sono un po’ come una casa di mattoni tenuti insieme da cemento avariato.
Questa scoperta riguarda una malattia rara, ma è importante per capire malattie molto più
comuni, non solo del rene. Infatti la fibronettina è una proteina, presente in numerosi organi e
tessuti, che regola le comunicazioni tra cellula e cellula, la migrazione e differenziazione
delle cellule e la loro attività. In particolare la fibronettina è essenziale perché i linfociti B
maturino e producano gli anticorpi che sono fondamentali per proteggerci dalle infezioni. Per
questo i malati portatori delle mutazioni nel suo gene oltre ad alterazioni renali hanno anche una
riduzione severa dei livelli degli anticorpi nel sangue. Nonostante queste molteplici funzioni, lo
studio del Mario Negri è il primo a documentare alterazioni del gene della fibronettina in
associazione con una malattia. Sarà importante continuare il lavoro su altre patologie più comuni,
in particolare le immunodeficienze.
Bergamo, 11 febbraio 2008
Silvio Garattini, Direttore
Giuseppe Remuzzi, Coordinatore delle Ricerche
Ufficio Stampa: Francesca Di Fronzo, tel. 035/319888, cell. 349/4740949
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