Rivitalizzare la scoperta di nuovi farmaci

Technology Review

Febbraio 2004

L'articolo di Stephen S. Hall dipinge molto bene l'attuale situazione dell'industria farmaceutica mondiale: mancano farmaci innovativi che rappresentino un reale progresso nel trattamento delle molte malattie che attendono ancora una terapia. Le spese per la ricerca sono aumentate nel tempo, mentre il numero di nuovi farmaci sottoposti all'approvazione delle autorità regolatorie è sostanzialmente diminuito. È logico quindi porsi il problema di cercare di capire quali siano le ragioni che hanno determinato questa situazione. Nessuno evidentemente possiede la risposta risolutiva, ma si può tentare per lo meno di prospettare alcune ipotesi.

Anzitutto occorre osservare che gli ultimi 50 anni hanno visto enormi progressi farmacologici tanto da ritenere che questi progressi siano superiori a quelli di tutta la precedente storia dell'umanità. È chiaro perciò che molti farmaci attivi in malattie acute e croniche sono già stati scoperti per cui è difficile trovarne altri che siano molto meglio in termini di efficacia o di sicurezza. Ciò è ampiamente documentato dagli scarsi successi farmacologici nell'ultimo decennio.

Un aspetto che in generale è poco sottolineato, riguarda un cambiamento sostanziale avvenuto negli ultimi 20 anni nella politica dell'industria farmaceutica. La crescita di questa industria che ha raggiunto dimensioni multinazionali ha determinato la necessità, per attirare capitali, di mantenere alti i profitti da distribuire agli azionisti. È così cambiato l'indirizzo che deve essere seguito dalla ricerca responsabile dell'innovazione.

Mentre nel passato dominava la componente medica più recentemente è stata prominente la componente marketing; in altre parole la ricerca deve seguire le 'piste' che permettono di ottenere prodotti con alto potenziale di mercato. Vengono così eliminate o per lo meno ridotte di importanza le ricerche che hanno più probabilità di essere innovative in aree terapeutiche che sono considerate povere.

Si creano così vasti campi di medicina 'orfana' dove sarebbe forse più facile fare innovazione se non fosse che questi eventuali farmaci avrebbero di fatto un mercato molto limitato. Orfani devono essere considerati non solo i farmaci per le malattie rare, ma anche quelli che si rivolgono a malattie tropicali (lebbra, malaria, schistosomia, ecc.) dove pur essendo elevati i numeri degli ammalati, mancano le risorse per acquistarli. Ancora anche per le malattie più comuni, una frazione di ammalati è resistente ai farmaci disponibili, ma lo sviluppo di questi farmaci non solo è difficile, ma è anche applicabile solo ad un numero limitato di pazienti.

Una importante porzione delle malattie per cui esiste la necessità di trovare terapie è quindi automaticamente esclusa dalla ricerca farmaceutica, mentre potrebbe essere fonte di innovazione. Un ritorno ad una impostazione della ricerca su di un indirizzo più medico potrebbe avere qualche vantaggio nel non condizionare fin dall'inizio una ricerca al suo potenziale interesse economico. È infatti molto difficile prevedere oggi quali siano le ricadute pratiche di qualsiasi ricerca che miri ad essere innovativa.

Nel passato, seguendo il solo interesse economico, molti farmaci come ad es. la l-dopa per il trattamento del Parkinson o i beta-bloccanti adrenergici non avrebbero mai visto la luce mentre invece hanno rappresentato poi nel tempo anche significativi risultati economici. Un'altra fonte di riflessione impone di chiarire che se la spesa è aumentata i centri di ricerca farmaceutici sono diminuiti.

L'unione di più industrie per mantenere alti livelli di redditività, ha quasi sempre determinato la chiusura di uno o più centri di ricerca. È venuta così a mancare quella pluralità di ideazione che è fondamentale nella ricerca scientifica. Oggi i centri sono relativamente pochi e di più grandi dimensioni: ciò sembra indurre meno opportunità di sviluppare idee originali anche perché con l'aumento delle dimensioni aumenta necessariamente la burocrazia. È divenuta proverbiale da lentezza con cui, nelle grandi multinazionali, vengono prese le decisioni soprattutto quando si tratti di passare dagli studi sperimentali a quelli clinici, oppure di bloccare lo sviluppo di un farmaco che non appare sufficientemente promettente.

Le considerazioni fatte finora possono forse in qualche misura spiegare perché alla fine tutte le industrie si occupino delle stesse cose. Gli inibitori del TNF per il trattamento dell'artrite reumatoide, i coxib per le forme di osteoartrite, i bisfosfato attivi nel prevenire alcuni tipi di fratture nell'osteoporosi, i glitazoni per il trattamento del diabete di tipo II sono usciti quasi contemporaneamente da più industrie. Si tratta di farmaci certamente innovativi dal punto di vista del meccanismo di'azione ma scarsamente innovativi sul piano terapeutico.

Sono stati studiati con disegni di equivalenza rispetto ad altri farmaci già esistenti in commercio, con protocolli spesso ricchi di bias e con numerosità di pazienti e durata di trattamento spesso insufficienti per cui non è facile stabilire quale sia il loro reale grado di innovazione. L'unica cosa certa è che l'equivalenza degli effetti rispetto ad altri farmaci non si traduce in una equivalenza di prezzi! Così oggi molta industria farmaceutica affronta il mercato dei prossimi anni attraverso lo sviluppo di farmaci analoghi, quelli che gli americani chiamano 'me-too'. Sono essenzialmente dei farmaci di 'difesa' che cercano di eliminare i danni indotti dall'avvento dei farmaci generici. Per fare un esempio: se l'omeprazolo, un farmaco che agisce contro l'ulcera peptica, arriva al termine del suo brevetto e quindi non ha più l'esclusività, sono già pronti tanti derivati sostanzialmente equivalenti che tuttavia sotto l'impulso della propaganda (informazione ai medici) diventeranno i farmaci di prima scelta compensando ampiamente il danno indotto dai generici dell'omeprazolo.

Nella seconda metà degli anni '90 l'industria farmaceutica aveva avuto un forte stimolo al suo sviluppo con l'avvento delle biotecnologie e successivamente con la mappatura della genomica ed al presente con le promesse della proteomica. Purtroppo i risultati sono stati per ora deludenti probabilmente per un eccesso di aspettativa.

Il passaggio da nuove conoscenze o da nuove tecnologie ad ottenere prodotti vendibili non è molto rapido in campo farmaceutico, anche perché bisogna passare necessariamente anche per i nuovi prodotti biotecnologici attraverso la trafila degli studi farmacologici, tossicologici e clinici. Non esistono scorciatoie! Fra l'altro la scelta di un target molecolare ben definito, come metodologia per sviluppare farmaci più specifici, può non essere la miglior strategia.

Infatti la maggior parte delle malattie non hanno un singolo difetto genico o metabolico, ma hanno invece una origine multifattoriale in cui genetica ed ambiente giocano un ruolo difficile da quantificare. È così possibile che molti dei farmaci sviluppati per colpire un solo bersaglio siano terapeuticamente poco efficaci perché gli organismi posseggono in generale una ridondanza di meccanismi che tende a compensare un danno molto specifico. Ad esempio nel campo della terapia antitumorale si dovrebbero associare più farmaci con targets ben definiti che siano fra di loro complementari. Ciò per il momento è difficile da realizzare a causa della difficoltà di realizzare collaborazioni fra più industrie farmaceutiche.

Rivitalizzare la scoperta di nuovi farmaci non è probabilmente qualcosa che possa accadere in tempi brevi: richiede forti cambiamenti nelle strategie industriali che devono avvenire con una maggior presenza della componente biomedica.

 

 

 

                                                                                                                      Silvio Garattini