Troppi farmaci in commercio senza alcun valore aggiunto

Tempo Medico Cuore - n. 1

01/01/2005

L'opinione pubblica è rimasta certamente sorpresa e preoccupata dalle recenti vicende che hanno proposto ripetutamente gravi problemi di tossicità da parte di prodotti farmaceutici di grande notorietà.
Questi fatti hanno posto una serie di quesiti cui si può cercare di dare una risposta.

Come mai si approva un farmaco senza conoscerne gli effetti tossici?
Bisogna premettere che non esistono farmaci innocui.
Tutti i prodotti esercitano effetti collaterali, più o meno noti, più o meno frequenti, più o meno gravi.
Quando un farmaco viene approvato per essere immesso in commercio le conoscenze sui suoi effetti sono ancora relativamente modeste.
In generale dovrebbero essere dimostrati i benefici, mentre i rischi sono noti solo se sono frequenti.
Al momento dell'approvazione è possibile che il nuovo farmaco sia stato sperimentato su qualche migliaio di pazienti; se un effetto tossico si manifesta in un paziente ogni diecimila soggetti trattati è impossibile prevederlo.
È solo la utilizzazione nella pratica clinica che potrà svelare questo effetto quando saranno stati trattati centinaia di migliaia di pazienti.

Cosa si può fare per migliorare la situazione?
Occorre premettere che l'autorizzazione per il commercio di nuovi farmaci è sempre di più una prerogativa europea.
Dal 1995 l'EMEA (European Medicines Agency) è responsabile non solo dell'autorizzazione, ma anche di tutte quelle modifiche delle indicazioni e controindicazioni che possono intervenire nel tempo.
Questa Agenzia presenta tuttavia delle anomalie fin dalla sua nascita.
Contrariamente a quanto accade per agenzie analoghe in tutti i paesi europei, l'EMEA nasce sotto il controllo del direttorato dell'industria anziché essere collocata nell'ambito della Commissione Europea sotto la giurisdizione della sanità pubblica.

Questa anomalia ha generato altre anomalie legislative per cui il farmaco è spesso considerato più un “bene di consumo” piuttosto che uno “strumento di salute”.
In altre parole l'interesse industriale spesso predomina sui diritti dei pazienti.
Questa “sudditanza” all'industria ha anche generato leggi che tendono a favorire lo sviluppo dei farmaci anche quando non rappresentino una reale innovazione.
Un farmaco infatti deve mostrare sostanzialmente solo tre caratteristiche: qualità, efficacia e sicurezza.

Non è richiesto dalla legge di stabilire in cosa si differenzi dai farmaci che sono già in commercio. In altre parole un nuovo farmaco non deve essere dotato di “valore aggiunto”.
È perciò possibile che un nuovo farmaco sia meno efficace o sia più tossico o con un diverso profilo di tossicità rispetto a quanto è già presente nell'armamentario terapeutico del medico.
È solo il periodo susseguente alla commercializzazione che fornirà informazioni non tanto sulla efficacia quanto, sulla tossicità, ma ciò dipenderà dai meccanismi di sorveglianza che verranno messi in atto.

Quali sono questi meccanismi di sorveglianza?
Vanno raggruppati sotto un termine, la farmacovigilanza.
In ogni paese europeo dovrebbe esistere un organismo che raccoglie tutte le informazioni relative agli effetti tossici dei farmaci.
Attualmente il sistema si basa prevalentemente sulla raccolta di rapporti spontanei effettuati dal medico, dal farmacista o dal paziente.
È noto tuttavia che queste segnalazioni rappresentano solo una piccola percentuale di tutti gli effetti tossici e quindi si tratta di un sistema che è insufficiente.
Si dovrebbe invece cercare attivamente la presenza di effetti tossici attraverso ricerche mirate che utilizzino i casi che arrivano al pronto soccorso, le ospedalizzazioni, gli studi clinici osservazionali in modo da poter intervenire in modo tempestivo, rivalutando in base ai dati disponibili il rapporto benefici-rischi per ogni farmaco.

In base ai dati del Ministero della Salute si calcola che solo in Italia ogni giorno vi siano 400 ricoveri ospedalieri dovuti ad effetti tossici dei farmaci.

Per accelerare i risultati della farmacovigilanza tutte le informazioni nazionali dovrebbero fluire presso un gruppo centrale, l'EMEA a cui attualmente spetta il compito di prendere decisioni: dalla modifica della scheda tecnica alla sospensione della commercializzazione del farmaco.

Non c'è troppa attenzione ai benefici rispetto ai rischi?
Non vi è dubbio che l'interesse dominante nella valutazione di un farmaco è rappresentato dall'apprezzamento e dalla valorizzazione dei benefici.
A livello della letteratura scientifica e dei mass-media l'attenzione principale è la valutazione dei benefici.
Anche per le terapie più moderne, non solo farmacologiche, come la terapia genica e l'impiego delle cellule staminali si accentuano solo gli effetti positivi spesso esagerando, mentre raramente ci si chiede quali siano i possibili danni di tali terapie.
Sono stati spesi fiumi di parole per magnificare i casi dei bambini guariti da deficienze immunologiche, ma solo poche righe per riportare i casi di leucemia indotti da queste terapie.
Occorre ricordare che sono facilmente disponibili fondi industriali per studiare i benefici dei farmaci mentre è molto più difficile avere a disposizione risorse economiche per ricercare la tossicità.
La stessa cultura scientifica tende a considerare “secondaria” la ricerca tossicologica: è molto più facile pubblicare dati favorevoli ad un farmaco che pubblicarne gli effetti collaterali.
In aggiunta occorre sottolineare che la ricerca sulla tossicità richiede numeri di pazienti molto più elevati rispetto alla ricerca dei benefici.
Sia dal punto di vista culturale che economico lo studio della tossicità è perciò svantaggiato e ciò determina una scarsità di dati disponibili a livello delle autorità regolatorie rispetto a quanto sarebbe invece necessario.

Come è possibile che sia l'industria anziché l'agenzia regolatoria a ritirare un prodotto farmaceutico dal commercio?
Purtroppo il fatto che sia un'industria a ritirare un prodotto dal commercio getta ombre preoccupanti sull'attività delle agenzie regolatorie.
Se prendiamo in considerazione l'ultimo caso, quello del rofecoxib, è certamente molto preoccupante che le agenzie regolatorie, FDA negli Stati Uniti ed EMEA in Europa, abbiano esaminato il caso per anni giungendo a conclusioni molto più positive di quanto non abbia fatto l'industria produttrice.
Il rofecoxib è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo di seconda generazione (inibitore selettivo delle ciclo ossigenasi-2) che ha ottenuto un grande successo perché a differenza degli altri farmaci antiinfiammatori dimostrava una gastrotossicità ridotta.
Tuttavia la inibizione di una sola delle due cicloossigenasi determina una predominanza di attività del trombossanio con conseguente tendenza ad aggregazione piastrinica e quindi alla formazione di trombi.
In effetti già negli studi clinici controllati si era evidenziata una tendenza ad un aumento di severi danni cardiovascolari rispetto ai controlli.
È molto grave constatare che i dati che hanno indotto la ditta produttrice a togliere il farmaco dal mercato erano già disponibili fin dal 2001 ed erano stati valutati dalle agenzie regolatorie che però avevano concluso che il rapporto benefici-rischi era ancora favorevole per il rofecoxib.
Non si riesce a capire come ciò sia stato possibile considerando che il rofecoxib, come pure i suoi analoghi, ha in realtà un'attività sostituibile da altri farmaci.

Infatti solo circa il 5-7% dei pazienti che assumono non steroidi antiinfiammatori di prima generazione mostrano disturbi gastrici; sono questi i pazienti che potrebbero essere candidati ad assumere il rofecoxib o analoghi.
Tuttavia l'utilizzo di dosi elevate o il prolungamento del trattamento nel tempo tende a diminuire il vantaggio “gastrico” dei coxib.
Dovendo in ogni caso ricorrere a farmaci gastroprotettori per i soggetti con predisposizione alla gastrotossicità, tanto vale utilizzare i classici antiinfiammatori che non hanno il pericolo della cardiotossicità.
In definitiva è difficile trovare una specifica collocazione dei coxib nell'ambito dei trattamenti antiinfiammatori.

È giusto che la stessa agenzia approvi e sospenda i farmaci?
Gli avvenimenti che hanno sollevato dubbi circa la capacità delle agenzie regolatorie di prendere decisioni hanno generato allarme negli Stati Uniti dove si è immediatamente istituito un organo consultivo di controllo sugli effetti tossici dei farmaci.
Sembra infatti necessario separare due funzioni in modo molto netto: una funzione è l'esame dei dossier per autorizzare i nuovi farmaci e per continuare a seguirli modificando le indicazioni e le controindicazioni; un'altra funzione è la sorveglianza e la continua valutazione del rapporto benefici-rischi da realizzare in modo continuativo e comparativo rispetto allo spettro dei farmaci disponibili per le prescrizioni mediche.

La realizzazione delle due funzioni nello stesso comitato rappresenta una difficoltà perché, anche solo dal punto di vista psicologico, è improbabile che chi approva in seguito riconosca facilmente di aver.
È molto meglio invece bilanciare i poteri, rendendo indipendenti le due funzioni.
Ciò renderà fra l'altro più attente le decisioni del comitato che approva i nuovi farmaci.
Inoltre non dovrebbe mai esserci un'approvazione definitiva, ma un'approvazione temporanea, soggetta alla realizzazione di tutte le ricerche necessarie per completare il dossier.
In questo senso la recente legge che richiede una sola rivalutazione del rapporto benefici-rischi 5 anni dopo l'approvazione di un farmaco dovrebbe essere cambiata, confermando il riesame ogni 5 anni come si faceva fino allo scorso anno.
In questi ultimi anni c'è stata forse un'eccessiva disinvoltura nell'approvare nuovi farmaci, sottovalutando la loro potenziale tossicità.

È necessaria una riflessione collettiva che prenda coscienza dell'importanza del farmaco per la salute.
I benefici devono essere chiaramente dimostrati in modo comparativo, ma la stessa cura si deve mettere nella conoscenza dei profili di tossicità.
Non è possibile continuare ad aumentare il mercato con farmaci che non hanno alcun valore aggiunto: si creano illusioni fra i pazienti e confusione per i medici prescrittori, nonché un inutile dispersione di risorse da parte del Servizio Sanitario Nazionale.

Silvio Garattini