Penicillina, così cambiò il mondo

Corriere Salute

4/11/2'007

I migliori medici degli Stati Uniti non hanno potuto far nulla per il figlio del Presidente Calvin Coolidge. Aveva una vescica sul piede provocata dalle scarpe da tennis, prima un po’ di febbre, poi sempre peggio, setticemia. Calvin (si chiamava così anche lui, Calvin Coolidge Junior) morì nel giro di qualche giorno, a 16 anni. Possibile? Sì, era il 1924, antibiotici allora non ce n’erano - nemmeno la penicillina - e non ce ne sarebbero stati per un po’. Nel settembre del 1939 il giorno della dichiarazione di guerra la penicillina non era ancora stata isolata. Nel giugno del ‘44 al D.Day, si fabbricava in grandi complessi industriali per soldati, ma anche per la popolazione. Non erano passati nemmeno 5 anni. Per isolarla ci sono volute conoscenze scientifiche e dimestichezza con la chimica. Ma per produrla  e perché fosse a disposizione di tutti quelli che potevano averne bisogno serviva molto di più. Esperti di batteri, e poi serviva capire di muffe, di chimica, di ingegneria dei sistemi di fermentazione, che dovevano essere sterili perché certi batteri non uccidessero le muffe della penicillina. La questione non era tanto arrivare a un farmaco, ma saperlo produrre in grandi quantità. Chi aveva dedicato la sua vita all’estrazione di sostanze naturali e processi di sintesi chimica era scettico, ma la determinazione ad avere la penicillina stravolse le regole della scienza medica e cambiò il modo con cui s’era lavorato fino ad allora nell’industria. E fu così forte da mettere insieme scienziati con competenze diverse e di diversi paesi, con tutto quello che poteva succedere di risentimenti e gelosie. E non basta: mai prima di allora professori dell’università e ricercatori dell’industria avevano provato a lavorare insieme, adesso bisognava farlo. E’ cominciato così quello che sarebbe diventato il periodo più fecondo per le scienze della vita che tra gli anni ’40 e ’80 portò a risultati che nessuno prima di allora avrebbe nemmeno potuto immaginare.
Ma andiamo con ordine e con una guida d’eccezione, il bellissimo libro “Penicillina trionfo e tragedia” di Robert Bud - lavora al museo della scienza di Londra - appena pubblicato da Oxford University Press. Alexander Fleming era microbiologo a St. Mary’s Hospital, un ambiente molto stimolante, c’era Leonard Colebrook lì, pioniere dell’impiego dei sulfamidici (il primo vero rimedio per le infezioni e specialmente per la tubercolosi). Il loro capo Sir Charles Wilson voleva che il suo istituto potesse competere con la più grande istituzione medica degli Stati Uniti, la scuola di medicina di Johns Hopkins. Fleming lavorava su molecole capaci di uccidere germi, ma si trattava di germi che per l’uomo erano innocui. Un giorno di settembre del 1928 al ritorno dalle vacanze, trova che le piastre su cui faceva crescere i batteri sono ammuffite. Sta per buttarle ma si accorge che dove c’era la muffa, gli stafilococchi non crescevano. Filtra quelle muffe e si rende conto che davvero sapevano uccidere i batteri. Ma Fleming non aveva gli strumenti e forse neppure le conoscenze per provare a isolare il composto attivo. Pubblica le sue osservazioni sul British Journal of Experimental Pathology e poi decide di dare le sue muffe a tanti, in Europa e negli Stati Uniti perché provassero a farlo loro. Ci provò prima Harold Raistrick della scuola di igiene di Londra, senza riuscirci. Così si rivolge a un suo amico Charles Thom che lavorava negli Stati Uniti. Chissà forse lui avrebbe avuto più fortuna. Là capirono che l’attività antibatterica era dovuta al Penicillium Notatum, un fungo già identificato nel 1911 da un botanico di Copenaghen. Ma nessuno aveva abbastanza competenze per andare avanti da solo (microbiologi e chimici allora appartenevano a mondi diversi e non c’era verso di farli incontrare). L’Inghilterra stava uscendo a fatica dalla depressione del 1930 ma avevano capito che si doveva investire in ricerca scientifica e puntavano sull’università di Oxford. Dedicarono spazi alla scienza medica e reclutarono scienziati ebrei delle grandi università della Germania (quelli che i nazisti intanto mandavano via). Uno di loro,  Ernst Boris Chain, le competenze per isolare la sostanza attiva dalle muffe di Fleming le aveva,  ma non c’erano abbastanza soldi. “Perché non sottoporre il progetto alla fondazione Rockefeller di New York?” penso? (la fondazione distribuiva in quel periodo più soldi per la ricerca medica di chiunque altro al mondo). Detto, fatto. Il progetto arrivò in Francia all’ufficio europeo della fondazione il 30 novembre del 1930. Lo stesso giorno i funzionari mandarono un telegramma a New York: “è importante, va finanziato”. Nel giro di poche ore la reazione da New York “bene, lo finanzieremo, ma solo per un anno, poi vedremo, con la guerra, potrebbe cambiare tutto”. La penicillina era instabile (“come il soprano di un’opera lirica”)  ma a Oxford grazie ai soldi della fondazione Rockfeller, Chain e il suo capo Horward Floring riuscirono ad avere in mano una polvere che conteneva penicillina, non pura, si capisce, ma c’era. Ma bisognava fare in fretta, soldati e civili,  da una parte e dall’altra,  morivano di infezioni anche banali. Nel 1940, mentre la Francia era invasa dalle truppe naziste, a Oxford si provava la penicillina su 8 topi infettati con dei batteri. I quattro trattati con la penicillina sopravvissero, tutti. I quattro senza penicillina morirono (“un miracolo, fu il commento di Chain e Florey”). Tutto il laboratorio di Florey si dedicò ad estrarre penicillina (per trattare un solo ammalato si doveva partire da litri di liquido di fermentazione), la moglie Ethel assunse la responsabilità degli studi nell’uomo. Servivano ancora soldi e coinvolgere l’industria, ma la guerra complicava tutto, nessuno si fidava a investire. Ci voleva qualcosa di clamoroso. Fu trattato per la prima volta un poliziotto con una gravissima infezione, migliorò, ma non c’era abbastanza prodotto per andare avanti. Parte della penicillina che si iniettava, finiva nelle urine, senza subire modificazioni e si pensò di estrarla persino da lì per averne di più. Il poliziotto alla fine morì, ma di altri cinque ammalati, gravissimi, trattati subito dopo, quattro guarirono. Gli elementi perché la penicillina potesse diventare un farmaco, c’erano tutti, ma l’i ndustria inglese non ci sentiva. Florey dovette andare negli Stati Uniti. Trovò una Compagnia dell’I llinois disponibile a impiantare una tecnologia del tutto nuova per processare un’enorme quantità di prodotto di fermentazione, poi Chester County Mushroom Laboratories in Pennsylvania e poi Merck, Squibb e Pfizer. Ma c’era la guerra con altre priorità. Intanto però di qua e di là dell’oceano s’e rano formati gruppi di ricerca accademica e industriale che lavoravano insieme in uno sforzo enorme (fino a mille chimici per un solo aspetto del problema). I fondi incominciarono ad arrivare. C’era da modificare geneticamente i batteri che producono le muffe per fargliene produrre di più e lo si voleva fare con le radiazioni. Il modo di fare scienza medica e le sue regole stavano cambiando,  cominciava l’era della farmacologia moderna. Nel 1943 mentre gli inglesi cercano di non perdere l’India e gli alleati stavano per arrivare a Roma, Chain e Florey - che non avevano partecipato all’avventura americana - litigavano su chi doveva avere maggior credito per quanto era stato fatto fino ad allora. A dirla tutta il merito era di tanti, si affermava il ruolo di gruppi di ricerca, era sempre più difficile riconoscere i contributi individuali. Intanto crescevano le dimensioni dell’industria del farmaco: da gruppi piccoli a grandi organizzazioni grazie soprattutto a fondi e incentivi fiscali del governo americano, e in forma meno organizzata di quello inglese che contribuirono sostanzialmente al costo degli impianti di produzione. E nel ‘44 Pfizer da sola produceva la metà della penicillina che si faceva in America (la figlia del vice-presidente Iden Smith era morta di infezione prima della penicillina) con 14 serbatoi capaci di 34 mila litri ciascuno. Una tecnologia straordinaria, ma vulnerabile perché le colture si potevano contaminare e le muffe mutare per via della sterilizzazione e quando qualcosa non andava per il verso giusto era difficile capire perché. Prima della guerra,  l’industria americana era molto indietro rispetto a quella tedesca. Dopo, le compagnie americane dominavano il mercato mondiale dei farmaci. In Inghilterra Glaxo,  che produceva latte in polvere, a partire dalla penicillina divenne una delle prime industrie di farmaci del mondo. Ma nel ’45 gli inglesi riuscivano a produrre meno di un ventesimo del loro fabbisogno di penicillina, paradossalmente l’industria del paese di Fleming restava indietro. Si voleva abbandonare la produzione per fermentazione - che richiedeva impianti di grandi dimensioni - per arrivare alla sintesi chimica. Ma era difficile. Ci si arrivò quasi insieme, in America e nei laboratori dell’Università di Oxford in Inghilterra ma fu subito chiaro che erano composti un po’ diversi. La penicillina era una famiglia di molecole, almeno quattro. Fu Dorothy Hodgkin a Oxford a stabilire per prima la struttura della sua penicillina (la penicillina F, quella americana era penicillina G) con la cristallografia a raggi x. Per poter interpretare l’e norme quantità di dati che provenivano da queste analisi, si servì di calcolatori basati su schede elettromagnetiche che di solito si usavano per calcolare la potenza delle bombe o per costruire aerei. Così il computer diventava per la prima volta, strumento di scienza medica. Dal ’43 al ’45 si distribuirono miliardi di unità di penicillina a militari e civili. Nel ‘43 una dose costava 20 dollari - 250 volte più dell’oro per unità di peso – ma alla fine della guerra solo 6 centesimi. I risultati dell’impiego della penicillina furono straordinari. Alla prima sperimentazione parteciparono quasi 150 soldati e si riuscivano a guarire ferite multiple di mitragliatrici, infette con batteri diversi. Mai visto prima. Si guariva anche la gonorrea e la sifilide e i medici insistevano perché  non fosse solo per gli alleati ma che la si  dovesse dare anche ai soldati tedeschi. Intanto la penicillina salvò la vita a Marlene Dietrich (si era ammalata di polmonite a Bari nel ’43 mentre era lì a intrattenere i soldati americani). Dal ’44 di penicillina ce n’era abbastanza, ma solo in America e solo per chi si ricoverava in ospedale e dal ’45 si poteva comperare in farmacia. In Inghilterra no, militari e civili del paese  dove era stata scoperta continuarono a morire. Nel 1950 un articolo del Lancet “La penicillina e la ricerca medica moderna” faceva capire che l’Europa aveva perso la leadership della ricerca medica a favore degli Stati Uniti. Là era cominciata l’epoca della tecnoscienza e i “National Institutes of Health” investivano sempre di più in ricerca medica e volevano estendere il modello di organizzazione della ricerca che si era creato con la penicillina ad altri campi della medicina, quello della chemioterapia per i tumori per esempio. Nel ‘ 45 c’era pericolo di epidemie dappertutto. Senza la penicillina la sifilide avrebbe fatto in Europa quello che l’AIDS fece in Africa nel ’90. Dappertutto nell’Europa occupata si lavorava alla penicillina, quasi di nascosto. Un po’ di penicillina se l’era procurata anche Theodor Morell, il dottore di Hitler che almeno una volta curò il Führer per una ferita superficiale con polvere di penicillina. I tedeschi la penicillina la facevano fare nella Cecoslovacchia occupata, dove prima della guerra c’erano competenze e impianti per la fermentazione dei batteri, e poi a Praga. Se ne cominciò a fare anche in Cina con sistemi assolutamente primitivi se paragonati a quelli degli Stati Uniti e dell’Inghilterra. Le Nazioni Unite crearono un’agenzia che poi sarebbe diventata Organizzazione Mondiale della Sanità per aiutare le nazioni liberate. C’erano risorse disponibili e ne approfittò soprattutto l’Italia che usciva dalla guerra in condizioni disperate, ma con grande determinazione a riemergere dal disastro e  avere una industria moderna. All’Istituto Superiore di Sanità il capo era Domenico Marotta che voleva che l’Italia sapesse produrre penicillina. Si fece finanziare impianti dagli alleati e mandò a Toronto microbiologi e chimici dell’Istituto a imparare (a Toronto erano stati messi su impianti molto bene organizzati). In Italia di ben organizzato non c’era nulla. Gli impianti erano incompleti - un po’ anche perché erano arrivati in momenti diversi - e subito si cominciò a discutere su dove metterli. In una delle industrie del Nord o a Roma? Marotta voleva che fossero a Roma nella sua Università, ma non c’era abbastanza spazio. Si pensò di costruire da un’altra parte ma questo prese tempo tanto che fino al ’48 c’erano gli impianti ma non il posto per metterli. Intanto arrivava in Italia da Oxford Ernst Chain e dalla Francia Daniel Bovet grande studioso di sulfamidici. Chain, Bovet e Marotta insieme fecero a Roma un grande istituto, il più grande del mondo, anche più di quelli che c’erano negli Stati Uniti. Marotta, coinvolse nel progetto Lepetit e fece in modo che la tecnologia della guerra diventasse tecnologia per i farmaci. Quello che si stava facendo a Roma in quegli anni, mise le basi per nuovi antibiotici, ampicillina e amoxicillina per esempio. Un momento d’oro per la ricerca medica italiana e per l’industria del farmaco, che durò fino agli anni ‘60, e non si ripeté mai più.
Intanto in America si pubblicava un libro dal titolo più o meno così: “Gli americani: la democrazia, le scuole, il gelato, gli aeroplani, le assicurazioni, la penicillina, l’energia atomica, e tutto quello che ha fatto grande la nostra Nazione”.

Giuseppe Remuzzi