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Linee di ricerca

1. Il primo obiettivo della nostra ricerca e' quello di definire il ruolo delle strutture CC polyQ nel rilascio extracellulare di aggregati polyQ. Htt è presente nel fluido spinale di esseri umani e modelli animali di HD nelle fasi iniziali della malattia (Wild et al, 2015), suggerendo che HTT potrebbe essere secreta dalle cellule nel cervello prima della comparsa dei sintomi clinici. Tuttavia, il processo di secrezione e il suo potenziale ruolo nella patologia non sono stati ancora studiati. Una varietà di meccanismi e' in grado di mediare il rilascio extracellulare di materiale proteico da cellule, tra cui troviamo esocitosi, rilascio attraverso esosomi, attività sinaptica, nonché diffusione extracellulare da cellule necrotiche (Bellingham et al, 2012;.. Costanzo et al, 2013) . È concepibile che diversi meccanismi siano utilizzati in diverse circostanze, e che il rilascio di proteina non mutata e mutata avviene anche attraverso meccanismi diversi. In particolare, per HTT, i nostri dati preliminari mostrano che il frammento HTT Exon-1 viene rilasciato nel mezzo di cellule trasfettate, possibilmente in esosomi, e che il dominio CC nella regione polyQ svolge un ruolo critico nel rilascio di questo frammento. Ora il nostro obiettivo è quello di determinare le differenze nel rilascio di HTT non troncata rispetto a quella troncata, che e' solitamente associata con la patologia..

2. Il secondo obiettivo della nostra ricerca e' di studiare come la propagazione intercellulare degli aggregati polyQ contribuisca alla progressione della malattia di Huntington.  HD è caratterizzata da una degenerazione corticale che precede la degenerazione nello striato. La degenerazione di aree diverse è responsabile della comparsa dei dicersi sintomi che colpiscono i pazienti HD. Si ritiene che l'esordio tardivo della malattia dipenda dal declino, età-dipendente, nella capacità delle cellule di degradare in maniera appropriate le proteine. Tuttavia un'altra spiegazione potrebbe essere che è la diffusione di aggregati tossici attraverso il cervello che è un fattore limitante nella insorgenza della patologia. Pertanto, stabilire una relazione tra aggregazione, diffusione e insorgenza dei sintomi della malattia sarà di grande importanza, specialmente nel contesto di un eventuale intervento terapeutico. Per raggiungere questo obiettivo, proponiamo di stabilire un nuovo modello per studiare l'impatto della propagazione di HTT sulla progressione di HD. Questo ci permetterà di studiare questi fenomeni in tutto il cervello, e di indagare le conseguenze neurologiche e comportamentali. In particolare, esamineremo se il trasferimento intercellulare di aggregati di polyQ HTT si estende a piu' aree del cervello o avviene in aree specifiche (diffusione paracrina vs a lunga distanza) e se l'inizio del trasferimento intercellulare è associato a particolari fasi della progressione di HD.

3. L'ultimo obiettivo del nostro programma e' di sviluppare un nuovo approccio terapeutico per HD
L'obiettivo finale di questa ricerca è quello di testare il valore terapeutico di un intervento mirato a colpire la struttura CC della HTT mutata, per prevenire o ritardare la sua aggregazione, avvalendosi di modelli cellulari e animali di HD. In particolare, attraverso questo approccio esamineremo se: è possibile interferire con l'oligomerizzazione e la tossicità del polyQ-CC-HTT in colture cellulari e in vivo; e se è possibile bloccare il trasferimento intercellulare degli aggregati polyQ.