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Linee di ricerca

Il Laboratorio Metodologia della Ricerca Clinica nasce dalla fusione, avvenuta nel Gennaio 2016, tra i Laboratori di Ricerca Clinica e Metodologia per la Ricerca Biomedica e mantiene le attività e gli obbiettivi promossi da entrambi.
Le linee di Ricerca, riferite all’anno 2015, si riferiscono ai due singoli laboratori.

Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica

Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in ambito oncologico.
L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica.
Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio.
Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione e di tipo adattativo.
Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio.
Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata.
Il laboratorio svolge attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti gestiti all’interno del dipartimento di oncologia. In particolare, cura vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche e nella produzione di linee guida in oncologia.
Il laboratorio, attraverso l’Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida, dal 2012 supporta l’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) dal punto di vista metodologico nella produzione e stesura di linee guida.
Le linee guida AIOM sono andate a coprire nel tempo tematiche non solo d’organo ma anche trasversali (neoplasie dell’anziano), o inerenti terapie di supporto, sempre più impiegate nella gestione del paziente neoplastico. Con l’aggiornamento delle linee guida AIOM si è cercato di risolvere un limite evidente delle stesse, consistenti nella mancanza di u niformità stilistica ma soprattutto nell’utilizzo di metodi di analisi della letteratura non omogenei tra le varie linee guida. L’obiettivo è stato ed è quello di ricondurre ad un solo grading i livelli di evidenza derivanti dalla valutazione della qualità della letteratura che sottende le raccomandazioni cliniche. Per questo è stata adottata una metodologia condivisa, quale quella proposta dallo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), e una metodologia moderna, sufficientemente dettagliata e analitica, come il GRADE.
Altre attività dell’unità sono training metodologico e diversi progetti di revisione sistematica e meta-analisi della letteratura scientifica, in particolar modo sul tumore del polmone non a piccole cellule.

Il laboratorio, attraverso l’Unità di Statistica Computazionale, ha migliorato le sue conoscenze di calcolo statistico; questo perché nell’era della medicina personalizzata sarà richiesta una maggiore efficienza alla metodologia applicata, dagli studi osservazionali alle meta-analisi; tecniche adattative e bayesiane sono state identificate come strumenti necessari alla futura ricerca clinica; la simulazione di dati è stata applicata per la stima di parametri statistici (e.g.: hazard ratio) e per lo studio dell’endpoint Survival-Post-Progression.


Laboratorio di Ricerca Clinica

Il Laboratorio di Ricerca Clinica promuove e coordina studi clinici, soprattutto in oncologia, in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali ed internazionali, unendo missione ed identità di un ente di ricerca no-profit ad alti standard qualitativi. Ha in organico medici, informatici, coordinatori di ricerca, statistici, responsabili della farmacovigilanza e assicurazione di qualità, monitor certificati.
Negli ultimi anni ci siamo occupati di sperimentazioni nelle più frequenti sedi tumorali quali mammella, colon-retto e polmone, testa e collo, ovaio, endometrio, rene ma anche nel sarcoma, mesotelioma e glioblastoma. A fianco dell’area oncologica, abbiamo sviluppato in parallelo una grossa esperienza in campo oftalmologico, focalizzandoci sulla terapia del glaucoma.
Il Laboratorio ospita due gruppi: MaNGO (Mario Negri Gynecologic Oncology group) e CERP (Center for the Evaluation and Research on Pain) per la ricerca l’uno nei tumori ginecologici e l’altro nel dolore associato a cancro.
Insieme a numerosi gruppi collaborativi italiani e stranieri, e agli sperimentatori che fanno capo a MaNGO e CERP, il laboratorio è attivamente impegnato a sostegno della ricerca clinica indipendente. Nostro obiettivo è anche la formazione di giovani ricercatori, preparandoli ad occuparsi della pianificazione, conduzione ed analisi di studi clinici. Ci occupiamo, inoltre, della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze mediche disponibili e conduciamo revisioni sistematiche in collaborazione con clinici.
Il nostro laboratorio opera nel rispetto dei più aggiornati standard di qualità nel campo della ricerca clinica e del data management. Nel corso del 2015 ha ottenuto la certificazione come CTU (clinical trial unit) e data center da parte dell’ente internazionale ECRIN.


Patologie Oncologiche

Carcinoma della mammella
Il carcinoma della mammella colpisce una donna su otto nell'arco della vita. Nel sesso femminile è il tumore più frequente rappresentando il 29% di tutti i tumori ed è la prima causa di mortalità per cancro, con un tasso di mortalità pari al 16% di tutti i decessi per causa oncologica. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati 48.000 nuovi casi.
I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro al seno sono l'età (più del 75% dei casi colpisce donne sopra i 50 anni), la familiarità (circa il 5-7% delle donne con tumore al seno ha più di un familiare stretto con questa patologia), l’elevata quantità di estrogeno, l'obesità e il fumo. Le mutazioni del geni BRCA1 e il BRCA2 sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie di cancro del seno.
L'intervento chirurgico è il trattamento di scelta; attualmente si adottano procedure conservative in tutti i casi ove sia possibile. Gli studi hanno infatti dimostrato che non vi è aumento di mortalità in caso di trattamenti conservativi, se associati a radioterapia e terapia adiuvante. Le terapie farmacologiche includono l'ormono-terapia nei pazienti positivi ai recettori per gli estrogeni (70% dei casi), la chemioterapia, il trattamento con l'anticorpo monoclonale anti Her2 (trastuzumab) nei pazienti con tumore positivo per Her2. Il carcinoma al seno in cui sono assenti i recettori dell'estrogeno, del progesterone e Her2, detto triplo negativo, è una forma di tumore aggressiva, non responsiva alle terapie convenzionali.

Nel 2015 nel laboratorio erano in corso due studi clinici in pazienti con carcinoma del seno, lo studio PAINTER e lo studio Triple Negative.

STUDIO PAINTER (Multicenter, interventional, single-arm, phase IV study evaluating tolerability of Eribulin and its relationship with a set of polymorphisms in an unselected population of female patients with metastatic breast cancer)
Terapie che offrono un beneficio di sopravvivenza sono molto richieste per il trattamento delle donne colpite da cancro metastatico della mammella e già pesantemente trattate. Eribulina mesilato è un nuovo inibitore dinamico dei microtubuli, analogo sintetico del macrolide naturale marino Halicondrina B presente in numerose spugne dei generi Halicondria ed Axinella. Eribulina lega i filamenti di tubulina a livello di un sito diverso da quello di tutti gli altri farmaci che interferiscono con la tubulina, bloccando la crescita e la polimerizzazione dei microtubuli e favorendo la formazione di aggregati tubulinici non funzionali all’interno delle cellule tumorali. La molecola si è dimostrata capace di migliorare la sopravvivenza globale delle pazienti già pretrattate per cancro metastatico della mammella, rispetto al trattamento di scelta del medico curante e sulla base di questi risultati Eribulina ha ricevuto il parere positivo alla commercializzazione per il trattamento di terza linea del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico.
Il progetto, in collaborazione con l’Oncologia dell’Ospedale Fatebenefratelli di Milano, si configura come uno studio multicentrico, a singolo braccio, di fase IV per la valutazione della tollerabilità dell’eribulina e della sua associazione con alcuni polimorfismi in una popolazione non selezionata di donne con tumore mammario metastatico. Promotore dello studio è e Sperimentatore Principale è la Dottoressa Gabriella Farina della stessa Istituzione. Lo studio andrà a valutare l’incidenza, la severità e la durata di tutti gli eventi avversi comparsi durante il trattamento con eribulina, con particolare attenzione agli eventi più comuni riportati in studi clinici precedenti (astenia/fatigue, neutropenia, alopecia, nausea, neuropatia periferica e costipazione). In particolare sarà effettuata, tramite un’analisi farmacogenetica, una valutazione dell’associazione tra una serie di polimorfismi selezionati e la neuropatia periferica di qualsiasi grado, nelle pazienti che svilupperanno neurotossicità. Anche la qualità di vita durante il trattamento, l’intensità della dose, la durata del trattamento e la sopravvivenza globale saranno oggetto di valutazione.

Lo studio prevede l’arruolamento di 200 pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Eribulina secondo le indicazioni autorizzate, arruolate in circa 20 centri. A fine 2015 lo studio ha registrato 80 pazienti.

STUDIO TRIPLE NEGATIVE (A multicenter, single-arm, phase II study to evaluatethe activity of pre-operative zolendronate in triple negative breast cancer patients,according to p53 levels)
E’uno studio italiano, multicentrico, a braccio singolo, di fase II, per il quale è previsto un reclutamento di circa 40 pazienti.
Lo scopo di questo studio è la valutazione dell’attività antitumorale dello zoledronato in somministrazione singola, prima dell'intervento chirurgico in pazienti con carcinoma del seno triplo negativo e con caratteristiche prognostiche favorevoli e sfavorevoli, definite dai livelli di espressione di p53 mutata.
Il carcinoma del seno triplo negativo è una forma di tumore particolarmente aggressiva e non responsiva alle terapie standard, per la quale è necessario identificare potenziali bersagli e nuovi target molecolari verso cui la terapia possa indirizzarsi. Lo zoledronato è un bifosfonato correntemente utilizzato per prevenire le complicazioni ossee nei pazienti affetti da tumore. Alcuni studi clinici suggeriscono che esso potrebbe avere un’attività antitumorale per il carcinoma del seno, attraverso l’inibizione del pathway del mevalonato, implicato nella progressione del tumore.
Il progetto prevede l’analisi della espressione di alcuni geni e delle relative proteine correlati con l’aggressività del tumore (Ki67, PIN1, YAP, TAZ) prima e dopo il trattamento con lo zoledronato, con l’obiettivo di valutare se questo farmaco possa diventare un’alternativa terapeutica per il carcinoma del seno triplo negativo. Nello studio sono coinvolti cinque centri sperimentali, nel 2015 sono stati reclutati otto pazienti.

Mesotelioma pleurico Maligno
Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva che origina dal mesotelio. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi. L’incidenza di questa neoplasia appare in crescita in tutto il mondo con circa 2.2 casi per milione di abitanti. Il fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto. L’amianto di per sé non è un agente mutageno, ma è in grado di favorire l'auto-fosforilazione del fattore di crescita epidermico attivando la via proliferativa delle RAS-MAP chinasi. Le forme cristalline contenenti anche ferro sono in grado di catalizzare la sintesi di specie reattive dell'ossigeno che sono cancerogene. Purtroppo molto spesso si giunge alla diagnosi quando la malattia è già in fase avanzata, sia perché i sintomi clinici vengono sottovalutati o misconosciuti, sia perché è difficile correlarli con un’esposizione avvenuta molti anni prima.

ATREUS – (studio di fase II sull’attività della trabectedina in pazienti con mesoteliomapleurico maligno (MPM) di tipo epitelioide pretrattato o con tipo sarcomatoide/misto)
Attualmente non è disponibile alcuna terapia di seconda linea per il mesotelioma pleurico maligno (MPM) in ricaduta dopo terapia di prima linea, ad eccezione dei pazienti che hanno mostrato risposta al regime a base di platino derivati e pemetrexed per un periodo di almeno sei mesi, nei quali è possibile che un secondo trattamento con la stessa terapia risulti efficace. I mesoteliomi con quadro istologico di tipo sarcomatoide o bifasico sono normalmente resistenti al trattamento sovra menzionato e una terapia di prima linea che risulti efficace in questi istotipi rappresenta tuttora un bisogno insoddisfatto.
Trabectedina è un farmaco che si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina. Inoltre, la trabectedina interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente. In considerazione delle evidenze cliniche e precliniche che indicano la sua possibile efficacia contro tumori poco sensibili alla chemioterapia tradizionale, è stato considerato opportuno valutare la sua attività nel MPM. Il meccanismo d’azione della trabectedina presenta diverse peculiarità, tra cui un impatto sui processi flogistici che giocano un ruolo importante nella patogenesi di tumori come il mesotelioma pleurico maligno.

ATREUS è uno studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II in pazienti con mesotelioma pleurico maligno inoperabile di tipo epitelioide pretrattati con pemetrexed e platino derivati, o con istotipo sarcomatoide o bifasico naïve oppure pretrattati. Il promotore dello studio è l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, mentre il Dottor Paolo Bidoli, dell’AO San Gerardo di Monza, ricopre il ruolo di Investigatore Principale.
Obiettivo primario è la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino. Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione dell’attività di trabectedina in pazienti con con istotipo sarcomatoide o bifasico e lo studio del profilo di sicurezza e tossicità della trabectedina, valutato in base alla frequenza e natura degli eventi avversi.
Lo studio descriverà anche gli effetti della trabectedina sul dolore nei pazienti trattati. Infine sarà condotto uno studio traslazionale che ha lo scopo di indagare gli effetti della trabectedina su alcuni marker biologici del MPM, compresi i profili miRNA, le proteine del gruppo HMGB1 e i macrofagi tumorali, analizzando i campioni ematici raccolti prima dell’inizio e durante il trattamento con trabectedina.
All’inizio dello studio il protocollo prevedeva l’arruolamento di 79 pazienti di cui 62 con istotipo epitelioide e 17 con tumore di tiposarcomatoide/bifasico. In seguito al riscontro di risultati di attività positivi evidenziati in quest’ultima coorte di pazienti, al fine di ottenere una stima più precisa della risposta, nel 2015 il protocollo è stato emendato con estensione della casistica a 67. Per quanto riguarda la coorte di pazienti affetti da MPM di tipo epitelioide, in previsione di un elevato tasso di interruzioni precoci del trattamento, ascrivibile per lo più allo stato avanzato della malattia, sembra corretta la previsione che un 20% di pazienti non sarà includibile nell’analisi finale. Pertanto, il numero dei pazienti di questo gruppo è stato aumentato a 74. Il numero totale di pazienti da arruolare è pertanto pari a 141. L’arruolamento è partito a luglio 2013 e, nonostante la rarità del tumore, sono stati inclusi finora 109 pazienti di cui 73 con istotipo epitelioide e 36 con MPM di tipo sarcomatoide\bifasico. E’ in corso il processo di data management per assicurare la qualità dei dati e le visite monitoraggio locale per la verifica dei dati raccolti.

Carcinoma del colon
Il tumore del colon-retto è dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule della mucosa che riveste questo organo. C'è anche chi distingue tra tumore del colon vero e proprio e tumore del retto, ovvero dell'ultimo tratto dell'intestino, in quanto essi possono manifestarsi con modalità e frequenze diverse. I sintomi più comuni sono sanguinamento rettale, anemia accompagnati a volte dalla perdita di peso e modifica della regolarità intestinale.
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il terzo tumore maligno per incidenza e mortalità dopo quello della mammella nella donna e quello del polmone nell'uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è sempre più frequente a partire dai 60 anni, raggiunge il picco massimo verso gli 80 anni e colpisce in egual misura uomini e donne. Per tale motivo è consigliata la prevenzione a partire dai 50 fino ai 75 anni di età.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento del numero di tumori, ma anche a una diminuzione della mortalità, attribuibile soprattutto a un'informazione più adeguata, alla diagnosi precoce e a miglioramenti nel campo della terapia.

Il Laboratorio per questa patologia ha in essere due studi clinici:

TOSCA (Studio randomizzato per valutare la durata del trattamento con il regime FOLFOX-4 o XELOX (3 verso 6 mesi) / bevacizumab come terapia adiuvante per pazienti con tumore del colon in stadio II ad alto rischio/III)

Nel giugno 2007 è iniziato il reclutamento di uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III, di non inferiorità il cui scopo è identificare la migliore strategia terapeutica adiuvante la chirurgia in pazienti con tumore al colon di stadio II/III radicalmente operati. Questo studio è supportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco all’interno del Bando per la Ricerca Indipendente Anno 2005 ed il promotore è la Fondazione Giscad per la cura dei Tumori.
In accordo al disegno fattoriale, gli obiettivi primari sono valutare se il regime FOLFOX-4 condotto per 3 mesi è in grado di ottenere una sopravvivenza libera da ricaduta non inferiore a quella ottenibile con FOLFOX-4 per 6 mesi e valutare se il Bevacizumab associato al regime FOLFOX-4 indipendentemente dalla durata del trattamento sia superiore alla sola chemioterapia con FOLFOX-4. A partire dal 2010 è stata data la possibilità di utilizzare il regime XELOX come alternativa al trattamento FOLFOX-4, solo per pazienti che non partecipano allo studio col Bevacizumab.
La parte di studio relativa al bevacizumab è stata prematuramente chiusa nel dicembre 2010 in seguito ai risultati negativi degli studi NSABPC-08 e AVANT.
Lo studio di durata ha terminato l’arruolamento nell’aprile del 2013 con un totale di 3759 pazienti, la fase di follow-up prevista per il raggiungimento dei 944 eventi richiesti terminerà in aprile 2016. Nel corso del 2015 sono state analizzate le caratteristiche basali dei pazienti e del tumore, la compliance al trattamento e il profilo di tossicità e sicurezza. I risultati saranno pubblicati nel corso del 2016.
Sui pazienti inclusi nello studio principale a fine 2015 è iniziata la raccolta del dato per rispondere a 5 nuovi quesiti:
- Progetto sulla metformina: viene valutato l'impatto dell'utilizzo della metformina sul rischio di recidiva e sulla sopravvivenza in pazienti diabetici
- Progetto sul BMI (Body Max Index): viene valutato il valore prognostico del BMI.
- Progetto sul rapporto Neutrofili/Linfociti: viene valutato il valore prognostico del rapporto tra neutrofili e linfociti al basale dopo la chirurgia.
- Progetto sul rischio tromboembolico e valenza prognostica del Khorana score: viene valutato il rischio di sviluppare un evento tromboembolico nel braccio di breve durata rispetto a quello di lunga durata ed il valore prognostico del Khorana score.

COMETS (Studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti portatori di tumore del colon-retto metastatico trattati in prima linea di terapia con FOLFIRI/Bevacizumab)

In settembre 2009 è iniziato il reclutamento dello studio COMETS, uno studio clinico multicentrico, randomizzato, di fase III che vuole comparare l’efficacia ed il profilo di tossicità di due differenti sequenze chemioterapiche al fine di ottimizzare il trattamento di pazienti con tumore al colon metastatico, progrediti dopo una prima linea con FOLFIRI e Bevacizumab.
Lo studio è supportato dall’Agenzia Italiana del Farmaco all’interno del Bando per la Ricerca Indipendente Anno 2006 ed il promotore è la Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori. L’obiettivo primario dello studio è comparare l’efficacia della sequenza chemioterapicha FOLFOX-4 seguito da Irinotecan + Cetuximab verso la sequenza chemioterapica Irinotecan + Cetuximab seguito da FOLFOX-4 in termini di tempo libero dalla progressione.
Lo studio ha chiuso la fase di arruolamento in quanto ha raggiunto il numero dei pazienti necessari da randomizzare come da protocollo. Lo studio sta proseguendo nella sua fase di follow-up al fine di raggiungere il numero di 101 eventi previsti

Carcinoma della testa e del collo
I tumori maligni della testa e del collo rappresentano circa il 5% di tutti i tumori maligni in Italia; ogni anno si diagnosticano circa 12.000 nuovi casi, mentre sono più di 500.000 in tutto il mondo.
Si tratta di un tumore potenzialmente curabile se diagnosticato in una fase precoce. Purtroppo, il 60% dei pazienti presenta malattia avanzata non operabile e una parte considerevole dei pazienti recidiva. Il trattamento chemio-radioterapico è il trattamento standard per i pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato, mentre per i pazienti resecabili il trattamento standard è la chirurgia e la radioterapia post-operatoria, con o senza chemioterapia adiuvante.

Nel laboratorio sono attivi tre studi su questo tumore.

H&N07 (Chemioterapia neoadiuvante a base di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TPF) seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab a confronto con radioterapia e chemioterapia concomitante o cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa-collo localmente avanzato. Studio randomizzato, di fase III con disegno fattoriale)
Studio multicentrico, randomizzato, di fase III, in aperto con disegno fattoriale, che rappresenta la prosecuzione di un precedente studio di fase II e ha come promotore A.V.A.P.O. - Ricerche Venezia e come Investigatore Principale la Dottoressa Maria Grazia Ghi, dell’Ospedale “SS.Giovanni e Paolo” di Venezia. Partecipano alla sperimentazioni pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa-collo. La durata totale dello studio è di circa 6 anni (4 anni di arruolamento + 2 anni di follow-up). Lo studio consiste di due sottostudi indipendenti tra loro e ha lo scopo di valutare l’efficacia in termini di sopravvivenza globale di un trattamento di chemioterapia neoadiuvante a regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile), seguita da un trattamento concomitante alla radioterapia a base di chemioterapia o cetuximab. Si propone inoltre di valutare la tollerabilità del trattamento concomitante di radioterapia e cetuximab rispetto al trattamento concomitante alla radioterapia di tipo chemioterapico, preceduti o meno da chemioterapia neoadiuvante. L’arruolamento dello studio, iniziato nel marzo 2008, si è concluso in data 2 aprile 2012 con un totale di 421 pazienti, randomizzati da circa 60 centri italiani. Lo studio è stato chiuso ed è in fase di pubblicazione.

Studio di fase II con schema TPF preoperatorio in carcinomi del cavo orale localmente avanzati, con l’obiettivo di incrementare la percentuale di risposte complete patologiche
Studio multicentrico, a braccio singolo, di fase II, promosso dall’IRCCS – Fondazione “Istituto Nazionale Tumori” di Milano e la Dottoressa Licitra del medesimo ente, come Investigatore Principale. Sono candidabili pazienti affetti da carcinoma spino-cellulare del cavo orale localmente avanzato, suscettibile di intervento chirurgico, in condizioni cliniche tali da poter effettuare una chemioterapia preoperatoria e che presentino caratteristiche di malattia che possano essere predittive di risposta alla terapia (proteina p53 funzionale e/o una bassa espressione di beta tubulina). I pazienti sono trattati con 3 cicli di chemioterapia con regime TPF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracile) ed eseguiranno poi un intervento chirurgico di rimozione della malattia. Sulla base di determinate caratteristiche istologiche, il paziente potrà essere sottoposto o meno a radioterapia dopo l'intervento. Lo studio mira a valutare la percentuale di risposte patologiche complete all’intervento chirurgico dopo il trattamento chemioterapico, valutando se il profilo molecolare della malattia possa aiutare nella scelta del trattamento migliore, integrando o meno una chemioterapia citoriduttiva alla terapia standard chirurgica.
Lo studio, iniziato nell’Aprile 2013, prevede il reclutamento di 67 pazienti. Attualmente 16 centri italiani hanno aderito allo studio e sono stati reclutati 13 pazienti.

B490 (Cetuximab e Cisplatino con o senza Paclitaxel nel tumore testa e collo ricorrente o metastatico)
E’ uno studio clinico multicentrico, randomizzato, di fase II-B, di non inferiorità, promosso dall’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, il cui scopo è valutare se il trattamento con cetuximab e cisplatino sia meno tossico e non inferiore in termini di efficacia al trattamento con cetuximab, cisplatino e Paclitaxel in pazienti con tumore testa-collo ricorrente o metastatico.
Nel giugno del 2012 è iniziato il reclutamento che prevede il raggiungimento di circa 200 pazienti per ottenere i 164 eventi richiesti. Ad oggi sono stati arruolati 175 pazienti.
Tale studio comprende due sottostudi di ricerca traslazionale, uno sui campioni tissutali tumorali per l’analisi di marker prognostici e predittivi di risposta e l’altro su campioni ematici/plasmatici per l’analisi di miRNA circolante.

Sarcomi retroperitoneali
I sarcomi dei tessuti molli retroperitoneali sono patologie oncologiche rare e rappresentano il 10-15% dei casi di sarcomi dei tessuti molli che a loro volta rappresentano l’1-3% di tutti i casi di tumori. I sarcomi retroperitoneali mostrano diversi istotipi, ma le forme predominanti di questo distretto sono il leiomiosarcoma e il liposarcoma.
La chirurgia è il trattamento di elezione nelle forme localizzate, con, tuttavia, una percentuale di ricomparsa della malattia molto elevata, dal momento che non sempre è possibile asportare l’intera massa tumorale.
Pazienti con malattia metastatizzata o non operabile generalmente ricevono la chemioterapia. Questa può essere indicata anche per i pazienti che hanno un tempo di recidiva molto breve, anche se non vi sono forti evidenze a supporto di questa pratica.
La chemioterapia di prima linea consiste nella somministrazione di doxorubicina e/o ifosfamide con una percentuale di risposta tra il 20 e il 50% dei pazienti, anche se non vi è giudizio unanime sull’attività dell’ifosfamide nel leiomiosarcoma.
La trabectedina è particolarmente attiva nel leiomiosarcoma e liposarcoma ed è stato approvato dall’Agenzia Europea per i medicinali come chemioterapia di seconda linea nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli. Questo farmaco si lega all’ansa minore del DNA, con conseguente alchilazione del N2 della guanina; inoltre, interferisce con la regolazione della trascrizione in modo gene- e promotore-dipendente.

TRAVELL (studio di fase II su trabectedina nei leiomiosarcomi e nei liposarcomi ben differenziati/de differenziati del retro peritoneo in fase avanzata)

TRAVELL è uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase II in pazienti affetti da leiomiosarcoma e da liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato del retroperitoneo. E’ previsto l’arruolamento di 95 pazienti in circa 20 centri sperimentali.
L’obiettivo primario dello studio è valutare l’attività della trabectedina come seconda/ulteriore linea nei sarcomi retroperitoneali. Un altro obiettivo di questo studio è quello di valutare il beneficio fornito dalla trabectedina nei sarcomi retroperitoneali, in modo da supportare il processo decisionale multidisciplinare nella gestione dei sarcomi in questa sede.
L’indicatore primario è la proporzione delle risposte definite attraverso il rapporto tra il tempo libero da malattia dopo il trattamento con trabectedina e il tempo alla progressione dopo la prima/precedente linea di trattamento in ogni singolo paziente.
Gli indicatori secondari sono:
- Risposta oggettiva.
- Risposta patologica del tumore, in pazienti che sono sottoposti a chirurgia dopo il trattamento
- Sopravvivenza libera da progressione
- Profilo di sicurezza
- Efficacia della trabectedina nel ridurre il dolore associato a tumore
Saranno effettuati studi a latere con lo scopo di definire le caratteristiche biologiche tumorali associate a differenti tipologie di risposta a trabectedina in 15-20 pazienti che si sottoporranno ad intervento chirurgico dopo trattamento con trabectedina.
Infine ai pazienti inclusi nello studio sarà somministrato un questionario per valutare il dolore correlato al tumore e l’uso di farmaci antalgici.
Lo studio è in fase di arruolamento. Il primo paziente è stato arruolato in data 17 luglio 2014. Sono stati attivati 15 centri e inclusi 25 pazienti.

Carcinoma renale
Ogni anno in Europa vengono diagnosticati 100.000 nuovi casi di carcinoma renale, causando la morte di più di 25.000 persone.
In Italia il carcinoma renale colpisce 12.000 pazienti ogni anno. L’età media di insorgenza è 62 anni e più dell’80% dei pazienti ha più di 50 anni al momento della prima diagnosi, con un rapporto uomo-donna di 2:1. L’incidenza del tumore del rene mostra un incremento nei paesi industrializzati, probabilmente dovuto al miglioramento delle tecniche diagnostiche ma anche all’aumento dell’età media della popolazione, all’incremento del numero di individui con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa, obesità e/o fumo. Circa il 30% dei pazienti presenta già una malattia metastatica al momento della diagnosi.
La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia metastatica è inferiore al 10%. Il carcinoma renale metastatico è usualmente resistente al trattamento con agenti chemioterapici. Interferone alfa-2a e Interleuchina-2 sono state le terapie standard per questa categoria di pazienti ed i risultati sono stati piuttosto modesti, con percentuali di risposta inferiori al 20% e significativa tossicità.
Al momento la terapia di riferimento di prima linea per pazienti con prognosi buona o intermedia è rappresentata dagli inibitori dell'attività tirosin-chinasica dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (sunitinib, sorafenib, pazopanib) e dall’anticorpo monoclonale bevacizumab in associazione all’interferone. Dopo una prima linea con una terapia mirata verso VEGF, due farmaci hanno dimostrato di aumentare sostanzialmente la sopravvivenza libera da progressione e possono essere raccomandati: Everolimus e Axitinib. Il laboratorio è coinvolto in uno studio sul carcinoma renale.
ORCHIDEE (Fattori correlati all’outcome in pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con Everolimus dopo fallimento di una prima linea di trattamento con inibitore VEGF)
Si tratta di uno studio multicentrico, a braccio singolo di fase IV, che coinvolgerà circa 20 Centri in Italia. Promotore dello studio è l’IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano e investigatore principale il Prof Giacomo Cartenì dell’AORN “Antonio Cardarelli”, di Napoli. L'obiettivo primario della sperimentazione è identificare fattori predittivi di esito favorevole in pazienti trattati con Everolimus in seconda linea per carcinoma renale, dopo fallimento di una prima linea con un inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare. Everolimus è un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), una protein-chinasi che regola la proliferazione, la motilità e la sopravvivenza delle cellule. Everolimus è stato oggetto di molti studi clinici in pazienti con diversi tipi di tumori ematologici e non ematologici. Tra le sue indicazioni terapeutiche vi è il trattamento del tumore del rene in stadio avanzato. E' previsto l'arruolamento di 200 pazienti, al fine di garantire il raggiungimento di 150 eventi entro il termine previsto della sperimentazione. Lo studio ha iniziato ad arruolare nel 2015 e ha incluso 16 pazienti.

Glioblastoma
Il glioblastoma è il tumore più comune e più maligno tra le neoplasie della glia. Colpisce soprattutto, ma non solo, gli adulti (età mediana alla diagnosi di 64 anni), e si presenta solitamente negli emisferi cerebrali.

Come tutti i tumori cerebrali, salvo rarissimi casi, non si espande oltre le strutture del sistema nervoso centrale. Presentando una soppravvivenza del 29% a 1 anno dalla diagnosi e del 3% a 5 anni, viene considerato un tumore a cattiva prognosi). L’attuale trattamento del glioblastoma include chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Vista la difficoltà di alcune molecole di attraversare la barriera emato-encefalica o comunque di mantenere concentrazioni efficaci nella sede tumorale, lo sviluppo di approcci terapeutici più efficaci per tale patologia è fondamentale.

Il laboratorio è coinvolto in due studi sul glioblastoma:

Studio clinico multicentrico, italiano, a braccio singolo, di fase II per valutare l’efficacia di Ortataxel nel trattamento della recidiva di glioblastoma
Nel Novembre 2013 è iniziato il reclutamento di uno studio italiano, multicentrico a braccio singolo, di fase II che valuta l’efficacia di Ortataxel nel trattamento della recidiva di glioblastoma. Il promotore dello studio è l’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano e investigatore principale il Dottor Antonio Silvani della Fondazione IRCCS “Carlo Besta” di Milano. Il farmaco sperimentale è Ortataxel, un taxano di terza generazione che attraversa la barriera ematoencefalica e non è substrato della “glicoproteina p”, responsabile dei meccanismi di resistenza agli altri taxani.
L’obiettivo primario dello studio è di valutare l’efficacia di Ortataxel in termini di sopravvivenza libera da progressione dopo sei mesi dalla registrazione. Lo studio è a due step: il primo prevede la registrazione di 33 pazienti il secondo, in caso di successo del primo, prevede il raggiungimento di 67 pazienti valutabili.
L'arruolamento dello studio è attualmente chiuso in quanto è stato raggiunto il numero di pazienti valutabili per effettuare l'analisi del primo step. Tale analisi permetterà, in accordo al protocollo, di verificare se l'attività del farmaco risulta adeguata e decidere se proseguire lo studio con l'arruolamento di ulteriori pazienti.
DENDR-STEM – (Studio di fase I sull’immunoterapia con cellule dendritiche caricate con cellule simil-staminali di glioblastoma in pazienti con recidiva di glioblastoma)
L’immunoterapia ha mostrato risultati promettenti in una serie di tumori quali il carcinoma prostatico e il melanoma.
Il glioblastoma, il più letale dei tumori cerebrali, con una sopravvivenza mediana di 15 mesi dalla diagnosi, è un esempio di come talvolta i tumori abbiano la capacità di eludere il sistema immunitario con un meccanismo di “fuga immunitaria”, limitando notevolmente l'efficacia dell'immunoterapia. Alcuni studi hanno dimostrato che nel glioblastoma vi è una sottopopolazione cellulare, composta da cellule simil-staminali di glioblastoma che esprimono caratteristiche tipiche delle staminali e che contribuiscono alla persistenza del tumore e alla sua resistenza a condizioni sfavorevoli, quali l’ipossia. Pertanto, queste cellule sono un target ottimale per incrementare l’efficacia dell’immunoterapia in questo tumore.
Lo studio DENDR-STEM è uno studio monocentrico di fase I che ha come obiettivo la valutazione nell’uomo dell’attività biologica, della sicurezza, della tollerabilità e della fattibilità di un’immunoterapia con cellule dendritiche rivolte contro le cellule simil-staminali di glioblastoma. I dati verranno raccolti su evidenze di risposta immunologica e su indicatori primari di miglioramento della sopravvivenza.
Lo studio, in fase di attivazione, prevede di arruolare circa 20 pazienti con ricorrenza di glioblastoma multiforme. Promotore dello studio è la Fondazione IRCCS – Istituto Neurologico Carlo Besta e l’investigatore principale il Dottor Gaetano Finocchiaro, della stessa istituzione. Un primo consenso al trattamento in laboratorio del pezzo tumorale sarà richiesto ai pazienti prima dell’intervento chirurgico, che sarà eseguito a scopo diagnostico-ablativo. Successivamente, i pazienti a cui verrà confermata una diagnosi istologica di ricorrenza di glioblastoma e per i quali si otterrà una positiva crescita cellulare, saranno arruolati nello studio e si procederà alla leucaferesi e al trattamento con sette dosi di cellule dendritiche caricate.
L’eventuale attività dell’immunoterapia sarà valutata attraverso le variazioni dei parametri immunitari dalla visita basale fino alla seconda somministrazione del vaccino. L’indicatore di sicurezza comprende la valutazione di reazioni autoimmuni. Lo studio della fattibilità mira a determinare le percentuali di crescita delle GSC in nanosfere.
Lo studio è stato approvato dall’Istituto Superiore di Sanità ed è in attesa dell’autorizzazione di AIFA.

Attività nell’area onco-ginecologica

MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group.
Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano.
MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse.
Nel corso del 2015 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi studi clinici randomizzati nazionali ed internazionali, di seguito descritti.

PORTEC-3 è uno studio di fase III, che confronta la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato. PORTEC-3 è uno studio accademico promosso da clinici olandesi con gruppi collaborativi dei seguenti paesi: Paesi Bassi, Regno Unito, Italia, Australia/Nuova Zelanda, Canada e Francia. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale. L’arruolamento si è concluso a dicembre 2013, essendo stata raggiunta la numerosità del campione prevista dal protocollo. I 14 centri italiani partecipanti hanno reclutato 103 pazienti su un totale internazionale di 686. Nel corso del 2014 sono state effettuate visite di monitoraggio a tutti i centri italiani. L’attività di raccolta dati è proseguita per tutto il 2015 ed è tuttora in corso. All’ASCO 2015 sono stati presentati i primi dati relativi alla tossicità e alla qualità della vita a breve termine. L’analisi finale è prevista a fine 2016/inizio 2017, a seconda del raggiungimento del numero degli eventi.

TAUL (Trabectedi Activity in Uterine Leiomyosarcoma) è uno studio di fase II, randomizzato ma non comparativo, condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcoma uterino recidivante, che valuterà l’efficacia clinica della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina). TAUL è uno studio accademico in ambito nazionale al quale hanno aderito il gruppo MITO, l’Italian Sarcoma Group e la Rete Tumori Rari. Ha preso avvio nel 2010 e a fine 2015 26 centri hanno reclutato 166 casi (124 nel braccio con trabectedina). Essendo stata raggiunta la numerosità di casi prevista dal protocollo, l’arruolamento sarà chiuso entro gennaio 2016. Nel corso del 2016 verranno raggiunti i 6 mesi di osservazione per tutti i pazienti, necessari ad effettuare l’analisi dell’endpoint primario. Nel corso del 2015, inoltre, è proseguito il progetto transazionale con la raccolta di circa 70 campioni sui quali è in corso una prima esplorazione sui determinanti biologici della risposta al farmaco.

INOVATYON è uno studio internazionale, randomizzato di fase III in aperto, a bracci paralleli che ha l'obiettivo di dimostrare la superiorità nel prolungamento della sopravvivenza di un trattamento non a base di platino (doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina) rispetto ad un trattamento contente platino (doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino) in pazienti con recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). Il razionale dello studio risiede quindi nel prolungare, in questa tipologia di pazienti, l'intervallo libero da trattamenti contenenti platino, così da aumentare la sensibilità delle cellule tumorali al platino. Entrambi i regimi terapeutici a confronto sono attualmente utilizzati in pratica clinica per trattare la recidiva di tumore ovarico parzialmente platino sensibile ma prima dello studio INOVATYON, non era stato effettuato un confronto formale tra i due trattamenti. La mancata disponibilità sul mercato internazionale della doxorubicina peghilata liposomiale ha bloccato l'attivazione dello studio per quasi due anni (da Dicembre 2011, dopo l'arruolamento della prima paziente, fino alla seconda metà del 2013). L’arruolamento è ripreso a gennaio 2014, ed è attualmente attivo in Italia, Germania, Spagna, Olanda, Finlandia, Svizzera, Belgio, Austria, Danimarca e Norvegia. Nella prima metà del 2016 saranno aperti i centri nel Regno Unito. In totale sono state randomizzate 275 pazienti. E’ in corso il processo di data management necessario a garantire la qualità dei dati raccolti.

Lo studio MITO-16 / MaNGO-Ov2 è frutto di una collaborazione con il gruppo di onco-ginecologia MITO. Prevede un protocollo di fase IV che valuta gli aspetti transazionali del bevacizumab, somministrato a pazienti affette da carcinoma ovarico in combinazione con la chemioterapia standard a base di carboplatino e taxolo. Il laboratorio sta provvedendo alla raccolta centralizzata di plasma e sangue intero. Su tali campioni biologici saranno avviati diversi studi transazionali da parte di una rete di centri di ricerca italiani, finalizzati a individuare possibili fattori prognostici o predittivi. Il reclutamento si è concluso nel 2014 ed è in corso il follow-up dei pazienti. Nel corso del 2015 si sono raccolti i campioni biologici per le analisi traslazionali.

Nel corso del 2014 si è conclusa la fase di attivazione, congiuntamente con il gruppo di onco-ginecologia MITO, del protocollo di fase III randomizzato (studio MITO-16b / MaNGO-Ov2b) che valuterà, in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale l’utilità di proseguire la terapia con bevacizumab in pazienti affette da carcinoma ovarico e che sono recidivate dopo una prima linea già contenente bevacizumab. Nel corso del 2015 lo studio ha visto attivarsi la collaborazione dei centri di onco-ginecologia delle reti nazionali francese, svizzera e greca. A dicembre 2015 le pazienti randomizzate nello studio erano 191. Il gruppo MaNGO ha finora incluso 33 pazienti. Nel 2015 si sono raccolti e depositati nella bio-banca dell'Istituto i campioni biologici, in attesa della analisi traslazionali previste.

Dal 2013 è in corso uno studio di fase II randomizzato ma non comparativo, volto a valutare l’efficacia e il profilo di tossicità di due schemi chemioterapici (Trabectedina e bevacizumab +/- carboplatino) nelle pazienti affette da carcinoma ovarico in recidiva dopo 6- 12 mesi dalla fine della prima chemioterapia a base di platino. Tale studio prevede la randomizzazione di circa 80 pazienti in centri della rete MaNGO e ha preso avvio a luglio 2013. A fine 2015, 5 centri hanno reclutato 39 pazienti (19 nel braccio Bevacizumab+Trabectedina e 20 nel braccio Carboplatino+Bevacizumab+Trabectedina). Come previsto dal protocollo di studio, nei primi mesi del 2016 sarà condotta una prima analisi volta a stabilire se la tossicità e l’efficacia registrate in ciascuno dei due bracci di studio possano essere considerate accettabili e, quindi, lo studio possa proseguire in entrambi i bracci, oppure uno solo, oppure chiuso.

Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza trimestrale. La 12° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO si è svolta a Padova dal 3 al 4 luglio 2015.

Attività nell’area dolore
L’attività dell’Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative è finalizzata a proseguire la ricerca e incrementare le conoscenze nell’area del dolore e dei suoi trattamenti e nel campo delle cure palliative, nell’ambito del programma più generale delle attività promosso dall’Istituto. Inoltre l’unità conduce diversi studi clinici sul dolore da cancro e revisioni sistematiche della letteratura.
Nel 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”. A settembre 2014 si è chiusa la fase di reclutamento dei pazienti e attualmente i dati pervenuti sono in fase di analisi statistica. Nei primi mesi del 2015 è stato steso l’articolo inerente i dati basilari dello studio, in coerenza con gli obiettivi del protocollo. A seguire verranno eseguite analisi di sottopopolazioni e verranno preparati nuovi paper.
Nel corso del 2013 è stato avviato lo studio RER, “Studio osservazionale prospettico longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain (BTcP)”. Lo studio è multicentrico e comprende 10 centri della Regione Emilia Romagna. L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni. Alla fine del 2014 erano stati reclutati 70 pazienti con un ritmo inferiore al previsto. Per rivalutare il processo di arruolamento e le eventuali difficoltà dei centri è stato effettuato un nuovo investigator meeting agli inizi del 2015. A seguito dei fatti descritti, e avendo conseguito una casistica di 130 casi arruolati, nel settembre 2015 lo studio è stato chiuso. Agli inizi del 2016 è prevista l’elaborazione statistica dei dati.
Nel corso del 2013 si sono svolte anche le fasi preparatorie (stesura del protocollo e scheda raccolta dati) dello studio GREAT (Good REsponse with Appropriate Treatment): “Fattori che influenzano la risposta analgesica nel tempo dell’associazione ossicodone-naloxone nel trattamento del dolore in pazienti oncologici”. A dicembre si è organizzata la prima riunione di Advisory Board per la discussione del protocollo. A fine 2015 sono stati reclutati 185 pazienti dei 200 richiesti da protocollo.
Inoltre l’Unità si occupa della valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. In particolare nel 2015 è stato pubblicato un lavoro sulla metodologia di valutazione della risposta clinica all’uso terapeutico delli oppiacei nel dolore da cancro. Inoltre è stato portato avanti e pubblicato uno studio, in collaborazione con l’università Tor Vergata di Roma, inerente efficacia e safety dell’associazione ossicodone/naloxone sempre nel dolore oncologico. Questa tematica è in relazione con lo studio GREAT, ancora in corso, che studia la stessa associazione farmacologica.
Nella seconda metà del 2015 è stata eseguita una revisione sistematica in tema di effetti neuropsichici degli oppiacei nel trattamento del dolore cronico: l’articolo è in fase d’invio.
Proseguono, inoltre, le iniziative di tipo formativo organizzate dalla Unità di ricerca sul dolore in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano. All’interno dell’Istituto si tengono ormai da sei anni le lezioni relative ai moduli clinici del “Master in Cure Palliative”. Da due anni vengono inoltre tenute lezioni sul tema del dolore agli specializzandi dell’ultimo anno della scuola di specialità di medicina interna e di geriatria dell’Università degli studi di Milano.
Sono in atto collaborazioni con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative (EAPC Research Network), con AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica) e con SIMI (Società Italiana di Medicina Interna) e, al termine del 2015, con un gruppo neo costituito di studio sulle ”Schwannomatosi” in collaborazione con il Dipartimento di Neurologia.

 Altro

Farmaci antitumorali orali: interventi infermieristici per migliorare la gestione delle terapie e la sicurezza del paziente

Dati recentemente pubblicati suggeriscono l’utilità di un monitoraggio attivo per migliorare l’efficienza e la sicurezza dell’impiego di terapie antitumorali orali, confermati dai risultati di un’esperienza pilota monocentrica italiana effettuata presso l’Ospedale Sacro Cuore Don Calabria di Negrar; questi risultati suggeriscono la potenzialità del monitoraggio attivo sui pazienti da parte del personale infermieristico di reparto nel ridurre gli accessi impropri e nel controllare la tossicità attraverso: 1) l’utilizzo di un’informazione accurata ai pazienti, 2) la somministrazione di un promemoria cartaceo specifico per il tipo di farmaco, su cui il paziente viene invitato a riportare ogni giorno il dosaggio assunto e l’eventuale sintomatologia riscontrata, 3) un monitoraggio telefonico ripetuto due volte nel primo mese e una volta nel secondo mese di terapia. L’esperienza del Negrar ha determinato la riduzione della proporzione di pazienti con tossicità di grado 3 dal 12% al 6% e il numero di accessi impropri dal 17% al 7% rispetto ai dati storici rilevati nell’anno precedente nello stesso ospedale.
E’ quindi in corso uno studio osservazionale, multicentrico nei quali i pazienti saranno randomizzati ad un intervento “attivo” oppure ad un gruppo di “controllo”.
L’intervento “attivo” comprende: un colloquio infermieristico all’inizio della terapia, la rilevazione della tossicità da parte del personale infermieristico secondo scala CTCAE, la somministrazione di un diario giornaliero da compilare da parte del paziente e visite telefoniche per verificare la presenza di sintomatologia.
I pazienti arruolati nel gruppo di “controllo” saranno seguiti secondo le normali modalità organizzative ed informative del centro.
La durata dell’intervento riguarda i primi 2 cicli di terapia indipendentemente dalla durata del singolo ciclo (3, 4, o 6 settimane).
E’ previsto l’arruolamento di 430 pazienti in 28 centri oncologici dislocati su tutto il territorio nazionale.
L’obiettivo primario è valutare la proporzione di pazienti con accessi ‘impropri’, mentre quelli secondari sono valutare la proporzione di pazienti con tossicità grave, la concordanza tra tossicità riscontrata alla visita con quella desunta dalle telefonate e l’aderenza al protocollo d’intervento infermieristico.
Lo studio ha completato il periodo di arruolamento il 15 giugno 2015. Sono stati arruolati 432 pazienti.
Al momento sono in atto le attività di data cleaning in vista dell'analisi statistica.

Studi con dispositivi medici (catetere urinario)

ESCALE - Studio multicentrico, randomizzato, controllato al fine di valutare l’efficacia ed il relativo rapporto costo-beneficio di cateteri urinari rivestiti in argento rispetto ai cateteri convenzionali in pazienti con lesioni spinali.

Lo studio è stato promosso dal “Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau)” di Barcellona che ha delegato al Laboratorio la parte relativa alla conduzione, coordinamento e monitoraggio della sperimentazione in Italia.
È uno studio multinazionale, multicentrico al quale partecipano 10 centri spagnoli e che prevede di coinvolgere, nella sua fase di estensione europea, oltre l’Italia anche l’Olanda, la Turchia ed il Portogallo. Il numero previsto di pazienti da arruolare è di 742.
L’obiettivo dello studio è quello di confrontare l’incidenza di infezioni del tratto urinario legato all’uso di cateteri rivestiti in lega d’argento rispetto all’uso di cateteri convenzionali in quei pazienti che presentino lesioni del midollo spinale e che quindi necessitino di un cateterismo urinario permanente per il drenaggio della vescica. La popolazione in studio è rappresentata da adulti che presentino lesione traumatica o medica del midollo spinale. In Italia è stato previsto il coinvolgimenti di sei centri sperimentali.

In Spagna lo studio ha arruolato il primo paziente nel Novembre 2012. In Italia sono stati coinvolti cinque centri sperimentali di cui due sono stati attivati per la randomizzazione; il primo paziente è stato arruolato nell’ottobre del 2015. Lo studio nel Dicembre del 2015, dopo aver effettuato una analisi ad interim pianificata, ha chiuso l’arruolamento. Si prevede la pubblicazione dei risultati per il 2016.
Patologie non oncologiche

Glaucoma
Il glaucoma è una malattia oculare dovuta generalmente a un aumento della pressione all'interno dell'occhio. Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità colpisce circa 55 milioni di persone nel mondo ed è una delle principali cause di disabilità visiva dopo la cataratta; in Italia si stima che circa un milione di persone ne siano affette, ma si calcola che la metà dei malati non ne siano a conoscenza (i non diagnosticati sarebbero indicativamente mezzo milione). La cecità e l'ipovisione provocate dal glaucoma si possono prevenire purché la malattia sia diagnosticata e curata tempestivamente.
L’obiettivo dei trattamenti a oggi disponibili per la cura del glaucoma è quello di ridurre la pressione intraoculare, sino ad un livello considerato sicuro per l’occhio, per preservare la qualità visiva e di conseguenza anche la qualità della vita. Le scelte terapeutiche a oggi disponibili sono rappresentate dai farmaci per uso topico, seguiti da procedure più invasive di tipo chirurgico come la trabeculoplastica laser e la chirurgia incisionale. Tali terapie giocano però, a causa dei loro effetti collaterali, un peso importante anche sulla qualità di vita dei pazienti, in considerazione anche del fatto che è a volte richiesto loro di iniziare le cure prima ancora dello sviluppo di apprezzabili disturbi visivi.
Su tale patologia nel laboratorio sono attivi due studi:

Studio multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti affetti da glaucoma in Italia.

Studio italiano, multicentrico, osservazionale, trasversale sulla qualità della vita dei pazienti affetti da glaucoma. Il progetto prevede un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti in prima diagnosi seguita prospetticamente per un anno con una visita a 6 ed una a 12 mesi. Lo studio è promosso dall’Associazione Italiana Studio del Glaucoma (AISG) e ha come Investigatore principale il Professor Luciano Quaranta responsabile del Centro per lo Studio del Glaucoma dell’A,O, Spedali Civili di Brescia.
La popolazione consiste in pazienti con età > 18 anni e con diagnosi strumentale di glaucoma primario ad angolo aperto. La valutazione della qualità della vita è stata fatta tramite dei questionari validati in italiano, il National Eye Institute Visual Function Questionnaire -NEI-VFQ-25 e il Glaucoma Symptom Scale – GSS, che dovevano essere compilati dai pazienti.
L’arruolamento ha coinvolto complessivamente 3226 pazienti in 21 centri italiani di cui 224 in prima diagnosi che sono stati seguitiper un anno.
Il primo articolo con i risultati dello studio è stato accettato per la pubblicazione a una rivista scientifica del settore.
Nel corso del 2015 è inoltre proseguita la raccolta e dei dati per la parte relativa ai pazienti in prima diagnosi seguiti prospetticamente e nel corso del 2016 è in previsione l’analisi dei dati di tali pazienti.

Studio sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica

Studio multicentrico, sperimentale, a braccio singolo, di fase II, condotto su popolazione pediatrica affetta da glaucoma congenito, trattata con analoghi delle prostaglandine e/o con inibitori dell’anidrasi carbonica.
La popolazione consiste in bambini da 0 a 12 anni con diagnosi di glaucoma congenito ad angolo aperto refrattario al trattamento chirurgico. Lo st