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Malattie Rare

Laboratorio Immunologia e Genetica delle Malattie Rare

Il laboratorio si occupa dell'identificazione dei fattori genetici e biochimici responsabili o predisponenti all'insorgenza e alla progressione di malattie rare come la Sindrome Emolitico Uremica (SEU), la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), la glomerulonefrite membrano proliferativa (GNMP), la glomerulopatia a depositi di C3, la glomerulopatia a depositi difibronettina e la sindrome nefrosica steroido dipendente.

Gli obiettivi del laboratorio sono di migliorare i criteri diagnostici di tali patologie rare e approfondire la comprensione dei meccanismi molecolari alterati per individuare nuove terapie mirate per i pazienti.

Dal 2010 il laboratorio esegue indagini genetiche e biochimiche in convenzione con il Servizio Sanitario Nazionale.

Queste indagini vengono condotte sulle seguenti patologie rare:

  • SEU (sindrome emolitico uremica)
  • GNMP (Glomerulonefrite Membranoproliferativa e Glomerulopatia a depositi di C3)
  • SNSR (Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente)
  • Rene policistico


Linee di ricerca

Individuazione di nuovi geni-malattia

Gli studi effettuati in questi anni ci hanno permesso di identificare numerosi geni le cui alterazioni sono responsabili di malattie rare come la sindrome emolitico uremica atipica (SEUa), la glomerulopatia a depositi di C3 (C3G), la glomerulo nefrite membranoproliferativa (GNMP) e la Sindrome nefrosica steroido resistente (SNRS). Queste alterazioni spiegano però solo una parte di pazienti. Ci proponiamo pertanto l'obiettivo di identificare altri geni coinvolti nella patogenesi di queste malattie nei pazienti senza mutazioni nei geni-malattia noti. A tal fine, analizziamo il DNA dei pazienti e dei loro familiari con metodiche innovative che includono il sequenziamento dell’intero esoma con “Next-generation sequencing”, e la ricerca di delezioni, duplicazioni e riarrangimenti genomici complessi con “Single molecule real time sequencing” e “Multiplex ligation-dependent probe amplification”. Conoscere i fattori genetici che contribuiscono allo sviluppo di queste malattie permetterà di fare una diagnosi precisa e precoce, capire meglio le cause e identificare cure specifiche.

Messa a punto di pannelli diagnostici per il sequenziamento di nuova generazione di geni coinvolti in malattie rare, fino alla valutazione dell'intero esoma

La diagnosi genetica di molte malattie rare è assai complessa: vi è una elevata eterogeneità genetica, cioè pazienti diversi hanno mutazioni in geni diversi. I metodi di sequenziamento tradizionali richiedono lunghi tempi di analisi e costi elevati per cui non sono adatti. Nel nostro laboratorio abbiamo creato pannelli diagnostici specifici per i geni associati a diverse malattie rare, quali la sindrome emolitico uremica atipica (SEUa), la glomerulopatia a depositi di C3 (C3G), la glomerulo nefrite membranoproliferativa (GNMP) e la Sindrome nefrosica steroido resistenti (SNRS), che permettono con l’utilizzo di sequenziatori di nuova generazione, l’analisi contemporanea di tutti i geni in tempi brevi e con costi inferiori rispetto al sequenziamento classico. Il progetto è stato disegnato con l’obiettivo di migliorare le risorse diagnostiche delle malattie rare, ampliando allo stesso tempo le nostre conoscenze sulle cause genetiche delle malattie, attraverso l’inclusione di nuovi geni candidati.

Caratterizzazione delle conseguenze funzionali delle alterazioni genetiche identificate

La valutazione delle conseguenze funzionali delle mutazioni genetiche associate alle malattie rare e di come esse possano influenzare la sintesi o alterare l’attività di una proteina, ha un ruolo cruciale nella comprensione dei meccanismi molecolari responsabili dell’insorgenza di una patologia. Gli effetti delle mutazioni geniche possono essere notevolmente diversi a seconda del tipo di mutazione e della posizione in cui questa si verifica. Infatti, a livello cellulare mutazioni differenti possono avere un impatto diverso sulla sintesi, trasporto cellulare, localizzazione e funzione della proteina mutata. Per studiare le conseguenze funzionali delle mutazioni identificate nei geni noti e nuovi in pazienti con SEUa, C3G, GNMP e SNRS, le proteine ricombinanti normali e mutate corrispondenti sono ottenute nel nostro laboratorio inducendone l’espressione in linee cellulari stabili sia di mammifero che d’insetto. Di seguito valutiamo gli effetti della mutazione sui livelli di sintesi e di secrezione della proteina mutata e sulla sua funzione con test biochimici e molecolari.

Valutazione del ruolo patogenetico di autoanticorpi associati a malattie rare come la SEU, la GNMP e la glomerulopatia a depositi di C3

4) Valutazione del ruolo patogenetico di autoanticorpi associati a malattie rare come la SEU, la GNMP e la glomerulopatia a depositi di C3. Negli ultimi anni sono stati identificati diversi tipi di autoanticorpi che sono responsabili dell’attivazione della via alternativa del sistema del complemento e causano il danno a tessuti ed organi in pazienti con SEU, GNMP e glomerulopatia a depositi di C3. Nella SEU gli anticorpi più comuni sono diretti contro una proteina regolatrice del complemento , il fattore H, mentre in circa la metà dei pazienti con GNMP e la glomerulopatia a depositi di C3 è presente un gruppo eterogeneo di anticorpi chiamati C3NeF, che stabilizzano un complesso enzimatico cruciale per l’attivazione del complemento. Attraverso la purificazione degli anticorpi da pazienti affetti da queste patologie e la messa a punto di test specifici, abbiamo dimostrato che anticorpi isolati da pazienti diversi hanno target molecolari ed effetti funzionali diversi sul sistema del complemento e tali alterazioni correlano con i parametri clinici. Ulteriori studi sono in corso per caratterizzare i vari sottotipi di autoanticorpi e per identificare le cause della loro formazione. Numerosi farmaci che inibiscono diversi stadi della cascata di attivazione del complemento sono in fase di sviluppo. I risultati dei nostri studi aiuteranno a scegliere terapie personalizzate, mirate a contrastare l’effetto degli specifici auto-anticorpi presenti in ogni paziente.

Responsabili
Marina
Noris
Capo Laboratorio
marina.noris@marionegri.it
Capi Unità
Roberta
Donadelli
Capo Unità
roberta.donadelli@marionegri.it
Personale
Elisabetta
Valoti
Ricercatore
elisabetta.valoti@marionegri.it
Patrizia
Pulieri
Ricercatore
patrizia.pulieri@marionegri.it
Rossella Alberta
Piras
Ricercatore
rossella.piras@marionegri.it
Silvia
Orisio
Ricercatore
silvia.orisio@marionegri.it
Caterina
Mele
Ricercatore
caterina.mele@marionegri.it
Paola
Cuccarolo
Ricercatore
paola.cuccarolo@marionegri.it
Matteo
Breno
Ricercatore
matteo.breno@marionegri.it
Marta
Alberti
Ricercatore
marta.alberti@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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Noris
Capo Laboratorio
marina.noris@marionegri.it

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