Abbiamo a disposizione un modello di topi con diabete di tipo 2 e malattia renale che rappresenta uno strumento fondamentale per l’identificazione di meccanismi patogenetici e di nuove terapie per la nefropatia diabetica. L’aumento di radicali liberi dell’ossigeno e la diminuzione delle capacità anti-ossidanti sono tra i principali mediatori che portano allo sviluppo e alla progressione della malattia diabetica. All’interno dei mitocondri, la sirtuina 3 (SIRT3) è la principale deacetilasi che regola il potenziale ossido-riduttivo della cellula. Abbiamo dimostrato che la SIRT3 è diminuita dall’iperglicemia e il trattamento con un attivatore specifico di SIRT3 è in grado di ridurre lo stress ossidativo a carico delle cellule epiteliali glomerulari e tubulari, favorendo un miglioramento della funzionalità renale.

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) sono farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, che oltre a ridurre l’iperglicemia hanno effetti di protezione sul rene. Recentemente abbiamo dimostrato l’efficacia di un inibitore di SGLT2 in un modello di malattia renale non-diabetica caratterizzato da proteinuria e danno ai podociti. In un altro studio in topi BTBR ob/ob, che sviluppano nefropatia diabetica di tipo 2, abbiamo dimostrato che il trattamento con un inibitore di SGLT2 limitava lo sviluppo di albuminuria preservando l’ultrastruttura dell’endotelio glomerulare, che era completamente sovvertita in questi animali. Durante lo studio dei possibili meccanismi attraverso i quali l’inibitore di SGLT2 era in grado di preservare l’endotelio glomerulare, abbiamo dimostrato che il farmaco riduceva l’aumentata espressione di VEGF-A nei podociti dei topi diabetici, limitando a livello endoteliale l’alterata espressione delle proteine caveolina-1 e PV-1 per le quali VEGF-A rappresenta uno stimolo. Queste proteine sono coinvolte nella regolazione della permeabilità endoteliale e la loro normalizzazione preserva la funzione dell’endotelio glomerulare e la sua permeabilità.

La glomerulopatia da C3 (C3G) è una malattia rara causata da un’anomala attivazione del sistema del complemento che porta ad insufficienza renale cronica. Il laboratorio ha a disposizione topi deficienti per il Fattore H (una proteina regolatoria del complemento) che sviluppano spontaneamente C3G, con attivazione aberrante del complemento che porta al consumo di C3 circolante e all’accumulo di depositi di C3 nel rene. In topi aploinsufficienti per il fattore H (topi Cfh+/-) abbiamo dimostrato che il trattamento con “small interfering” RNA (siRNA), in grado di silenziare in modo selettivo l’espressione di C3 nel fegato, limitava l’attivazione della via alternativa del complemento, riducendo la frammentazione di C3 e fattore B circolanti. Il trattamento con C3 siRNA riduceva i depositi glomerulari di C3 e rallentava la formazione di depositi elettrondensi a livello mesangiale e subendoteliale. I risultati ottenuti indicano che il silenziamento selettivo di C3 nel fegato mediante siRNA può essere considerata una strategia terapeutica rilevante per il trattamento di pazienti con C3G associata all'aploinsufficienza di fattore H.