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Dipartimento di Ricerca Medicina molecolare

Laboratorio Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi

Il laboratorio sviluppa modelli sperimentali di malattie renali che replicano il più fedelmente possibile le caratteristiche cliniche e istopatologiche delle nefropatie umane.

L’obiettivo è individuare mediatori e meccanismi molecolari responsabili della progressione della malattia verso l’insufficienza renale terminale al fine di identificare farmaci in grado di rallentarla o addirittura di indurne la regressione.

Il laboratorio ha competenze di patologia, immunopatologia e di biologia molecolare applicate allo studio del rene e di altri organi.

 

Linee di ricerca

Messa a punto di modelli sperimentali di malattie renali

Il laboratorio ha messo a punto un modello di glomerulonefrite autoimmune rapidamente progressiva, una delle forme più severe di malattia renale responsabile di insufficienza renale terminale. La terapia attuale utilizza farmaci immunosoppressori che oltre ad avere importanti effetti collaterali possono non risultare completamente efficaci. Abbiamo caratterizzato le popolazioni cellulari coinvolte nella formazione dei “crescents”, le lesioni glomerulari tipiche della malattia dell’uomo, che possono diventare bersaglio di nuove terapie che consentano di risparmiare l’impiego di immunosoppressori. Sono in corso studi per valutare l’efficacia di nuove molecole.

Nuove terapie per la nefropatia diabetica

Abbiamo a disposizione un modello di topi con diabete di tipo 2 e malattia renale che rappresenta uno strumento fondamentale per l’identificazione di meccanismi patogenetici e di nuove terapie per la nefropatia diabetica. L’aumento di radicali liberi dell’ossigeno e la diminuzione delle capacità anti-ossidanti sono tra i principali mediatori che portano allo sviluppo e alla progressione della malattia diabetica. All’interno dei mitocondri, la sirtuina 3 (SIRT3) è la principale deacetilasi che regola il potenziale ossido-riduttivo della cellula. Abbiamo dimostrato che la SIRT3 è diminuita dall’iperglicemia e il trattamento con un attivatore specifico di SIRT3 è in grado di ridurre lo stress ossidativo a carico delle cellule epiteliali glomerulari e tubulari, favorendo un miglioramento della funzionalità renale.

Gli Inibitori del trasportatore sodio-glucosio nelle malattie renali diabetiche e non-diabetiche

Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) sono farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, che oltre a ridurre l’iperglicemia hanno effetti di protezione sul rene. Recentemente abbiamo dimostrato l’efficacia di un inibitore di SGLT2 in un modello di malattia renale non-diabetica caratterizzato da proteinuria e danno ai podociti. In un altro studio in topi BTBR ob/ob, che sviluppano nefropatia diabetica di tipo 2, abbiamo dimostrato che il trattamento con un inibitore di SGLT2 limitava lo sviluppo di albuminuria preservando l’ultrastruttura dell’endotelio glomerulare, che era completamente sovvertita in questi animali. Durante lo studio dei possibili meccanismi attraverso i quali l’inibitore di SGLT2 era in grado di preservare l’endotelio glomerulare, abbiamo dimostrato che il farmaco riduceva l’aumentata espressione di VEGF-A nei podociti dei topi diabetici, limitando a livello endoteliale l’alterata espressione delle proteine caveolina-1 e PV-1 per le quali VEGF-A rappresenta uno stimolo. Queste proteine sono coinvolte nella regolazione della permeabilità endoteliale e la loro normalizzazione preserva la funzione dell’endotelio glomerulare e la sua permeabilità.

Strategie per inibire l’attivazione delle proteine del complemento

La glomerulopatia da C3 (C3G) è una malattia rara causata da un’anomala attivazione del sistema del complemento che porta ad insufficienza renale cronica. Il laboratorio ha a disposizione topi deficienti per il Fattore H (una proteina regolatoria del complemento) che sviluppano spontaneamente C3G, con attivazione aberrante del complemento che porta al consumo di C3 circolante e all’accumulo di depositi di C3 nel rene. In topi aploinsufficienti per il fattore H (topi Cfh+/-) abbiamo dimostrato che il trattamento con “small interfering” RNA (siRNA), in grado di silenziare in modo selettivo l’espressione di C3 nel fegato, limitava l’attivazione della via alternativa del complemento, riducendo la frammentazione di C3 e fattore B circolanti. Il trattamento con C3 siRNA riduceva i depositi glomerulari di C3 e rallentava la formazione di depositi elettrondensi a livello mesangiale e subendoteliale. I risultati ottenuti indicano che il silenziamento selettivo di C3 nel fegato mediante siRNA può essere considerata una strategia terapeutica rilevante per il trattamento di pazienti con C3G associata all'aploinsufficienza di fattore H.

Responsabili
Carlamaria
Zoja
Capo Dipartimento
Capo Laboratorio
carlamaria.zoja@marionegri.it
Senior Advisor
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Capi Unità
Daniela
Corna
Capo Unità
daniela.corna@marionegri.it
Mauro
Abbate
Capo Unità
mauro.abbate@marionegri.it
Personale
Rayan
Mahmoud Ali Mahmoud
Ricercatore
rayan.mahmoud@marionegri.it
Cristina
Zanchi
Ricercatore
cristina.zanchi@marionegri.it
Daniela
Rottoli
Ricercatore
daniela.rottoli@marionegri.it
Monica
Locatelli
Ricercatore
monica.locatelli@marionegri.it
Domenico
Cerullo
Ricercatore
domenico.cerullo@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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