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Medicina Molecolare

Laboratorio Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa

L’obiettivo principale del laboratorio è studiare la capacità renoprotettiva e rigenerativa della terapia con cellule staminali adulte o embrionali (cellule pluripotenti indotte) di diversaorigine, in modelli di malattie renali acute e croniche.

Un altro obiettivo è quello di identificare i meccanismi che regolano l'interazione delle diverse popolazioni cellulari renali adulte con i loro precursori, durante la progressione delle malattie renali. Il laboratorio è focalizzato anche sullo studio del rene durante le diverse fasi dello sviluppo embrionale, utilizzando topi deficienti per geni che alterano la nefrogenesi e che potrebbero influenzare la suscettibilità a sviluppare malattie renali in età adulta.

Nell'ambito delle microangiopatie trombotiche, studiamo i meccanismi legati all’attivazione del complemento che favoriscono la trombosi, per trovare nuovi targets terapeutici. Si effettuano tests per la diagnosi e il monitoraggio delle terapie standard in queste patologie.

Linee di ricerca

Le terapie con cellule staminali adulte ed embrionali (pluripotenti indotte) in modelli di malattie renali

In un modello di malattia renale cronica, stiamo studiando l’effetto di cellule stromali mesenchimali (MSCs) umane ottenute da midollo osseo, cordone ombelicale e da rene con lo scopo di identificare la popolazione cellulare più promettente per il riparo e la rigenerazione del rene. I dati ottenuti dimostrano che tutte e tre le popolazioni cellulari, ma in particolare le MSCs ottenute da cordone ombelicale, sono in grado di preservare la struttura glomerulare e tubulare del rene migliorandone la funzione. In parallelo, stiamo valutando l'efficacia terapeutica di cellule pluripotenti indotte, pre-differenziate in diverse popolazioni di precursori renali prima della loro infusione, in modelli di malattie renale croniche.

Le proteine del complemento nella nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica costituisce la causa più comune d'insufficienza renale ed è caratterizzata da lesioni a carico delle cellule epiteliali glomerulari, i podociti, che portano a perdita della funzionalità renale. Nuove evidenze suggeriscono che l’attivazione del sistema del complemento possa giocare un ruolo cruciale nella progressione della malattia. I nostri studi hanno identificato il Complemento (C)3a, generato dal taglio enzimatico del C3 durante la cascata di attivazione del complemento, come un mediatore di danno ai podociti in un modello murino di nefropatia diabetica di tipo 2. Il trattamento con un antagonista recettoriale di C3a limita lo sviluppo di albuminuria in topi con nefropatia diabetica, riducendo il danno glomerulare. Studi sono in corso per identificare i meccanismi intracellulari attivati dal legame del C3a al suo recettore che sono alla base delle lesioni renali.

Mitocondri e danno renale

Recentemente ci siamo focalizzati sullo studio dei mitocondri nella progressione delle malattie renali acute e croniche. I mitocondri sono organelli dinamici in grado di modificare la loro struttura per regolare la produzione di energia ed altri processi direttamente coinvolti nella sopravvivenza della cellula. In un modello sperimentale di insufficienza renale acuta, abbiamo dimostrato che cambiamenti morfologici dei mitocondri precedono il danno renale acuto e che la loro protezione promuove la rigenerazione tissutale. Più recentemente abbiamo identificato che alterazioni funzionali dei mitocondri sono un importante meccanismo patogenetico anche delle malattie renali croniche. L’utilizzo di molecole in grado di proteggere la corretta funzionalità dei mitocondri potrebbe rappresentare un nuovo target farmacologico per rallentare la progressione di queste patologie a carico del rene.

Lo sviluppo embrionale del rene

La nostra ricerca si propone di identificare i meccanismi coinvolti nello sviluppo del rene embrionale che, se alterati, possono determinare l’insorgenza di patologie renali nel corso della vita post-natale. In particolare, stiamo studiando il ruolo che ricopre la proteina mitocondriale Sirtuina 3 nello sviluppo del rene. I risultati ottenuti in animali deficienti per Sirtuina 3, hanno mostrato che questa proteina è fondamentale per una corretta nefrogenesi e per determinare il numero di nefroni alla nascita. Studi in corso hanno lo scopo di identificare i meccanismi attraverso i quali la Sirtuina 3 regola il metabolismo mitocondriale influenzando lo sviluppo del rene. Questi dati sono clinicamente rilevanti considerando che un basso numero di nefroni alla nascita costituisce un fattore di rischio per l’insorgenza delle malattie renali in età adulta.

Studio del ruolo patogenetico del complemento nelle microangiopatie trombotiche

Abbiamo messo a punto un test ex vivo con cellule endoteliali umane del microcircolo per monitorare, a livello endoteliale, l’attivazione del complemento indotta dal siero di pazienti con microangiopatie trombotiche come la sindrome emolitico uremica (SEU) e la porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questo test ci ha permesso di documentare che il siero ottenuto da pazienti in fase acuta, ma non in remissione, induce su cellule non stimolate depositi di complemento più estesi rispetto al siero di soggetti sani. Su cellule stimolate anche il siero di pazienti in remissione aumenta i depositi di C3 e di C5b-9. Questi dati suggeriscono che nella SEU e nella PTT è presente una attivazione incontrollata del complemento a livello endoteliale che porta alla trombosi nella microcircolazione. Questo test ci permette di monitorare l’attività della malattia e l’efficacia del trattamento standard. Inoltre, con questo test stiamo valutando l’attività a livello endoteliale di nuovi potenziali farmaci inibitori del complemento.

Responsabili
Marina
Morigi
Capo Laboratorio
marina.morigi@marionegri.it
Capi Unità
Barbara
Imberti
Capo Unità
barbara.imberti@marionegri.it
Miriam
Galbusera
Capo Unità
miriam.galbusera@marionegri.it
Personale
Donata
Santarsiero
Ricercatore
donata.santarsiero@marionegri.it
Anna
Pezzotta
Ricercatore
anna.pezzotta@marionegri.it
Luca
Perico
Ricercatore
luca.perico@marionegri.it
Sara
Gastoldi
Ricercatore
sara.gastoldi@marionegri.it
Claudia Elisa
Carminati
Ricercatore
claudia.carminati@guest.marionegri.it
Simona
Buelli
Ricercatore
simona.buelli@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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Capo Laboratorio
marina.morigi@marionegri.it

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