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Dipartimento di Ricerca Biochimica e Farmacologia molecolare

Laboratorio Farmacodinamica e Farmacocinetica

Le principali aree di interesse del laboratorio riguardano:

  1. le proteine amiloidogeniche e l’identificazione di nuove strategie terapeutiche per le corrispondenti patologie (ad esempio malattia di Alzheimer, malattie da prioni e amiloidosi periferiche);
  2. sviluppo e applicazione di nuovi saggi analitici, basati su tecnologie innovative, per la misurazione delle concentrazioni di anticorpi terapeutici e dei corrispondenti anticorpi anti-farmaco nel sangue dei pazienti. Queste misurazioni possono consentire di interpretare meglio l’andamento clinico dei pazienti e di utilizzare i farmaci biologici nella maniera più appropriata e razionale;
  3. sviluppo e applicazione di nuovi saggi analitici per lo studio di farmaci, biomarcatori e biomolecole in generale. Tali studi riguardano sia aspetti farmacodinamici, con particolare attenzione alle interazioni molecolari studiate soprattutto con la Risonanza Plasmonica di Superficie, che aspetti farmacocinetici con metodiche analitiche che includono la spettrometria di massa. In questo contesto, il laboratorio fa parte del “Centro di Analisi Biomedica e Genomica Clinica (CABGeC)”, dell’Istituto Mario Negri, che si è dotato di un Sistema di Gestione Qualità certificato UNI EN ISO 9001 per la seguente attività: “Erogazione di analisi biomedica per la ricerca clinica e diagnostica in campo clinico”, in accordo con le vigenti normative applicabili agli studi di farmacocinetica nell’uomo (Determina AIFA n. 809/2015).
Linee di ricerca

Malattia di Alzheimer e altre amiloidosi

Molte malattie sono dovute alla formazione di aggregati patologici di proteine chiamati amiloidi, ad esempio la malattia di Alzheimer, le malattie da prione e altre amiloidosi periferiche. Le principali attività del laboratorio in questo ambito riguardano lo studio delle proprietà di queste proteine “amiloidogeniche” e l’identificazione di nuovi potenziali farmaci per le corrispondenti malattie. In particolare, abbiamo sviluppato metodi originali per il riconoscimento specifico e la misurazione degli aggregati proteici più dannosi (oligomeri) che stiamo applicando per: i) caratterizzarne meglio il meccanismo d’azione; ii) sviluppare nuovi test per la diagnosi precoce, un aspetto molto importante nell’ottica di identificare i pazienti che hanno più probabilità di beneficiare delle terapie in sviluppo; iii) trovare nuove sostanze in grado di prevenirne la tossicità. Per quanto riguarda quest’ultimo aspetto, in particolare, stiamo iniziando nuovi progetti che hanno lo scopo di valutare le proprietà di sostanze di origine vegetale, estratti o principi attivi derivati da erbe o piante medicinali. Sempre nell’ambito delle amiloidosi, stiamo approfondendo il possibile meccanismo d’azione della doxiciclina, un antibiotico molto noto che ha mostrato la capacità di contrastare efficacemente il declino cognitivo in modelli animali di malattia di Alzheimer attraverso un’attività anti-infiammatoria. In particolare, dopo averne caratterizzato le proprietà farmacocinetiche e il passaggio della barriera emato-encefalica, stiamo studiando gli effetti inibitori della doxiciclina su un nuovo possibile target molecolare, l’enzima PARP1, coinvolto nei processi neuroinfiammatori indotti dagli aggregati amiloidi.

Ricerca di nuovi farmaci per contrastare l’infezione da SARS-CoV-2

Il nostro laboratorio sta partecipando ad un progetto del Dipartimento volto all’identificazione di nuove molecole potenzialmente utili per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2, responsabile dell’epidemia di COVID-19. In particolare, lo studio si propone di sintetizzare peptidi in grado di bloccare l’entrata del coronavirus nelle cellule, che avviene attraverso il legame tra la proteina “Spike” virale e il recettore ACE2 presente sulla superficie delle cellule umane. Questi nuovi peptidi sono progettati per legarsi e mascherare ACE2, impendendone così il legame con la proteina Spike. Il nostro laboratorio sta contribuendo soprattutto con gli studi in vitro che permettono di misurare l’effettiva capacità dei nuovi peptidi di legarsi ad ACE2 e di impedire il legame tra Spike e ACE2.

Nuovi test per la personalizzazione delle terapie con anticorpi monoclonali

In questi ultimi anni stiamo assistendo a un rapido aumento del numero di anticorpi monoclonali approvati per la cura di molte malattie. Sono generalmente farmaci molto efficaci anche se, purtroppo, non in tutti i pazienti, in particolare per la produzione da parte del sistema immunitario di anticorpi anti-farmaco. Nel nostro laboratorio abbiamo sviluppato un nuovo test che utilizza la tecnologia della Risonanza Plasmonica di Superficie, e che permette di misurare contemporaneamente sia il farmaco che gli anticorpi anti-farmaco nel sangue dei pazienti, con importanti vantaggi rispetto alle metodiche disponibili (es. saggi ELISA). Attualmente abbiamo in corso analisi con un maggior numero di pazienti per poter evidenziare le differenti proprietà degli anticorpi anti-farmaco, e la loro importanza nella risposta alla terapia. La conoscenza di questi dati per ciascun paziente permetterà ai medici di personalizzare e di ottimizzare la terapia. In quest’ottica, ci proponiamo anche di sviluppare, in collaborazione con Dipartimenti di Ingegneria, nuovi dispositivi miniaturizzati e portatili che possano permettere analisi rapide e “al letto del paziente”, di facile esecuzione e a basso costo.

Arresto cardiaco: identificazione delle molecole responsabili delle complicanze neurologiche

La maggior parte dei pazienti che sopravvive ad un arresto cardiaco mostra segni di danni cerebrali, con insorgenza di disabilità neurologiche a lungo termine. Dati recenti, ottenuti nell’ambito di una collaborazione tra il Dipartimento di Medicina Cardiovascolare e il nostro laboratorio, hanno evidenziato che l’arresto cardiaco determina l’attivazione precoce della via metabolica delle chinurenine, e che l’entità di questa attivazione predice la severità della prognosi. Più recentemente abbiamo ottenuto nuovi dati in modelli animali di arresto cardiaco che evidenziano alterazioni dei metaboliti della via delle chinurenine anche nel cervello. Poiché alcuni di questi metaboliti hanno importanti effetti sui neuroni, gli studi che stiamo conducendo permetteranno di confermare il loro coinvolgimento nei meccanismi molecolari responsabili del danno cerebrale indotto da arresto cardiaco. La via delle chinurenine potrebbe infatti, rappresentare un nuovo, importante bersaglio farmacologico per ridurre morbidità e mortalità nei pazienti rianimati dopo arresto cardiaco.

Ischemia: nuovi test per l’identificazione di molecole con attività anti-ischemica

Dati recenti, molti dei quali ottenuti nel Laboratorio Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, hanno dimostrato il coinvolgimento di alcune proteine del sistema immunitario, le lectine, nello sviluppo dei danni cerebrali conseguenti a ictus ischemico. In collaborazione con il suddetto laboratorio, abbiamo sviluppato nuove metodiche, basate sulla Risonanza Plasmonica di Superficie, per l’identificazione di molecole in grado di contrastare l’effetto delle lectine. Alcune di queste molecole si sono dimostrate neuroprotettive in modelli animali di ischemia e rappresentano, quindi, una promettente prospettiva per nuove strategie terapeutiche per l’ictus cerebrale ischemico. Attualmente stiamo anche partecipando ad un progetto europeo che si propone di sviluppare nanoparticelle glicosilate con proprietà terapeutiche, con l’obiettivo specifico di identificare nanoparticelle in grado di interagire e bloccare le lectine responsabili del danno ischemico.

Analisi di potenziali biomarcatori nei pazienti con shock settico

Lo shock settico è una risposta infiammatoria sistemica ad un’infezione a cui seguono gravi alterazioni circolatorie, e che conduce ad esiti fatali in quasi la metà dei pazienti. È quindi fondamentale identificare e caratterizzare biomarcatori rappresentativi dell’evolversi del quadro clinico al fine di ottimizzare la terapia e migliore la sopravvivenza. In questo studio, condotto in collaborazione con il Dipartimento di Medicina Cardiovascolare, abbiamo sviluppato e applicato nuove metodiche analitiche per la misurazione delle concentrazioni di tre biomolecole nel sangue di pazienti con shock settico inclusi nello studio clinico ALBIOS. Le tre biomolecole, Syndecan-1, Sfingosina-1-fosfato e VE-caderina, sono importanti per il mantenimento dell’integrità e la permeabilità dei vasi sanguigni, e possono avere un ruolo importante nei processi patofisiologici che si verificano in seguito a shock settico. Lo studio ha confermato che le concentrazioni delle tre biomolecole sono correlate alla gravità del quadro clinico e alla sopravvivenza a breve termine.

Sclerosi Multipla: concentrazioni nel sangue di nuovi farmaci

La sclerosi multipla è una delle più comuni cause di disabilità neurologica. La recente approvazione di nuove terapie orali offre nuove opportunità per ottimizzare il trattamento farmacologico. Il laboratorio ha iniziato una collaborazione con l’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano per la misurazione delle concentrazioni nel sangue di due farmaci orali approvati per la sclerosi multipla. Per questo abbiamo sviluppato e validato nuove metodiche analitiche, seguendo le apposite linee guida internazionali. Il monitoraggio dei livelli ematici potrà fornire indicazioni utili ad un migliore utilizzo di questi farmaci, permettendo di interpretare al meglio la risposta clinica dei pazienti.

Responsabili
Marco
Gobbi
Capo Laboratorio
marco.gobbi@marionegri.it
Senior Advisor
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Capi Unità
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Personale
Elisabetta
Battocchio
Ricercatore
elisabetta.battocchio@guest.marionegri.it
Gizem
Erol
Ricercatore
gizem.erol@marionegri.it
Arianna
Piotti
Ricercatore
arianna.piotti@marionegri.it
Jacopo
Lucchetti
Ricercatore
jacopo.lucchetti@marionegri.it
Claudia
Fracasso
Ricercatore
claudia.fracasso@marionegri.it
Marten
Beeg
Ricercatore
marten.beeg@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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