Home / Ricerca /
Dipartimento di Ricerca Neuroscienze

Laboratorio Danno Cerebrale Acuto e Strategie Terapeutiche

Il danno cerebrale acuto di origine traumatica o emorragica porta a grave disabilità cronica cognitiva e/o motoria in un’alta percentuale di pazienti.

Sviluppare terapie per questi pazienti è, dunque, una priorità.  

Obiettivo del laboratorio è quello di intensificare l’interazione e il confronto tra attività di laboratorio e cliniche, al fine di:

  • comprendere meglio i meccanismi di danno;
  • migliorare la predittività dei modelli sperimentali;
  • identificare target terapeutici;
  • sviluppare terapie per il danno cerebrale acuto e le conseguenze croniche.
Linee di ricerca

Trauma Cranico e Neurodegenerazione

Il trauma cranico rappresenta un importante fattore di rischio per l’insorgenza di demenze come l’Alzheimer e l’encefalopatia cronica post-traumatica. Analizzando il cervello di individui deceduti anni dopo un trauma cranico, abbiamo documentato la formazione di aggregati della proteina tau, tipica di alcune demenze. Nel modello animale abbiamo osservato che un singolo trauma cranico induce processi neuroinfiammatori e neurodegenerativi che si propagano nel cervello coinvolgendo in fase cronica aree cerebrali remote rispetto alla sede iniziale del danno. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni, abbiamo osservato che in seguito a trauma cranico si genera una forma di proteina tau (tauTBI) in grado di auto-propagarsi e di indurre un danno cognitivo progressivo, spiegando come un trauma biomeccanico possa evolvere in una malattia neurodegenerativa. In collaborazione con il Laboratorio di Patologia Umana in Organismi Modello abbiamo messo a punto un modello nel nematode con il quale abbiamo dimostrato il ruolo centrale di tauTBI nell’induzione dei processi patologici conseguenti a TBI. Avvalendoci di questo modello è in corso uno screening di farmaci che possano interferire con la neurodegenerazione post-traumatica.

Trauma cranico: cellule staminali per la protezione cerebrale

Accanto a fenomeni neurotossici, il danno cerebrale acuto induce eventi riparativi che includono neurogenesi, angiogenesi, modificazioni infiammatorie e plasticità sinaptica. Questi eventi spontanei sono inefficaci nel contrastare l’evoluzione del danno post-traumatico e la loro stimolazione e amplificazione risulta cruciale al fine di mitigare/riparare il danno cerebrale. Abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali proteggono il cervello traumatizzato ed esplicano la loro funzione protettiva attraverso la secrezione di molecole/fattori solubili (secretoma) che stimolano eventi riparativi. Studi in corso sono volti a: 1) testare nuovi biomateriali che migliorino la sopravvivenza delle cellule mesenchimali dopo trapianto al fine di incrementare il rilascio del secretoma nel tempo; 2) identificare i fattori protettivi presenti nel secretoma; 3) caratterizzare il potenziale terapeutico del secretoma nel modello animale; 4) definire aspetti preclinici che potrebbero influenzare la risposta terapeutica come l’eterogeneità del TBI, il sesso e l’età; 5) valutare l’efficacia immunomodulatoria del secretoma sulle cellule immunitarie ottenute da pazienti con trauma cranico in relazione all’età e alla gravità del danno.

Marcatori di danno cerebrale acuto e di epilessia post-traumatica

Non siamo in grado di predire il decorso clinico dei pazienti con trauma cranico con sufficiente precisione. Questo è attribuibile a un’imperfetta conoscenza della patofisiologia del danno cerebrale post-traumatico. Obiettivo del nostro programma è quello di sviluppare/testare strumenti di monitoraggio cerebrale in vivo, che integrino approcci di imaging avanzato e componenti diagnostiche ottiche, fluidiche ed elettriche per misurare simultaneamente l’attività neuronale, le alterazioni bioenergetiche e gli eventi molecolari conseguenti al danno. Con il Laboratorio di Neurologia Sperimentale, stiamo conducendo una serie di studi nei modelli animali e nei pazienti per identificare una combinazione di biomarcatori predittivi di epilessia post-traumatica (condizione che rappresenta il 10% di tutte le epilessie), utilizzando un approccio combinato che include studi di imaging MRI e la ricerca di proteine circolanti. Sapere in anticipo quali siano i pazienti traumatizzati che andranno incontro ad epilessia potrebbe avere implicazioni enormi per interventi atti a prevenire l’insorgenza o a rallentare/attenuare il decorso della malattia.

Trauma cranico sportivo

L’esposizione ripetuta a traumi cranici anche se di lieve entità, come spesso avviene negli sport da contatto, aumenta il rischio di neurodegenerazione e predispone alla demenza in età avanzata. Ad oggi non esistono trattamenti specifici in grado di prevenire gli effetti a lungo termine del trauma cranico di tipo sportivo. Inoltre, è necessario affinare gli strumenti diagnostici in grado di monitorare i danni microscopici causati del trauma cranico lieve. Abbiamo sviluppato un modello murino di trauma cranico lieve e ripetuto in grado di replicare alcuni aspetti salienti della patologia umana come lo sviluppo di deficit cognitivi a lungo termine associato a neuroinfiammazione. Questo studio ci ha permesso di identificare biomarcatori di danno alla sostanza bianca prima dello sviluppo della compromissione cognitiva a lungo termine. L’identificazione di nuovi biomarcatori potrebbe avere importanti implicazioni per la valuta zione delle conseguenze a lungo termine del trauma cranico sportivo, e dell’efficacia di nuovi approcci terapeutici.

Potenziale terapeutico dell’argon nel trauma cranico

Non esiste una strategia neuroprotettiva in grado di migliorare il decorso clinico dei pazienti con trauma cranico. Recentemente, è stato dimostrato come alcuni gas nobili possano avere effetti neuroprotettivi. In particolare l’Argon ha mostrato innumerevoli vantaggi in quanto non ha effetti collaterali significativi, è poco costoso, e privo di effetti anestetici in condizioni normobariche. In collaborazione con il Laboratorio Fisiopatologia Cardiopolmonare, abbiamo dimostrato che l’argon è in grado di ridurre l’edema cerebrale, mitigare la risposta neuroinfiammatoria e migliorare l’outcome neurologico, quando somministrato per via inalatoria dopo trauma cranico nel topo. Questi dati sono molto promettenti in quanto l’Argon è già approvato per utilizzo clinico. Studi futuri saranno volti a i) definire un protocollo di efficacia traslabile alla clinica, ii) approfondire il meccanismo d’azione combinando studi di risonanza magnetica, istologia ed analisi di biomarcatori circolanti di danno cerebrale.

Sviluppo di modelli preclinici per lo screening di potenziali terapie

L’utilizzo del modello animale è indispensabile per comprendere i meccanismi di patologia e testare nuove strategie terapeutiche. Tuttavia sono necessari modelli preclinici semplificati al fine di ridurre l’utilizzo di animali e poter effettuare uno screening rapido di nuovi composti farmacologici e selezionare i più promettenti per test in vivo. Abbiamo quindi sviluppato un nuovo modello in vitro di trauma cranico, utilizzando fettine organotipiche cerebrali corticali sottoposte a impatto controllato. Questo modello riproduce efficacemente aspetti chiave della patologia traumatica: un danno tissutale focale che diffonde ad aree circostanti, aumentando nel tempo, con un impatto imponente sulla popolazione neuronale ed una attivazione gliale. Il trattamento con il secretoma derivato dalle cellule stromali mesenchimali ha portato ad una riduzione della morte cerebrale ed una specifica riduzione del danno neuronale, dimostrando la responsività di tale modello a trattamenti terapeutici efficaci. Il modello di fettine organotipiche potrà quindi essere utilizzato come piattaforma per lo screening preliminare di candidati composti terapeutici al fine di ridurre l’utilizzo degli animali e selezionare le strategie più promettenti per le fasi successive. 

Responsabili
Elisa
R. Zanier
Capo Laboratorio
Capo Laboratorio
elisa.zanier@marionegri.it
Senior Advisor
No items found.
Capi Unità
No items found.
Personale
Ilaria
Lisi
Ricercatore
ilaria.lisi@guest.marionegri.it
Noemi
Di Marzo
Ricercatore
noemi.di_marzo@guest.marionegri.it
Gloria
Vegliante
Ricercatore
gloria.vegliante@marionegri.it
Francesca
Pischiutta
Ricercatore
francesca.pischiutta@marionegri.it
Rosaria
Pascente
Ricercatore
rosaria.pascente@marionegri.it
Federico
Moro
Ricercatore
federico.moro@marionegri.it
Julian
Dallmeier
Ricercatore
julian.dallmeier@guest.marionegri.it
Enrico
Caruso
Ricercatore
enrico.caruso@marionegri.it
This is some text inside of a div block.
Thank you! Your submission has been received!
Oops! Something went wrong while submitting the form.
Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

1205
Non ci sono pubblicazioni selezionate al momento.
Responsabili
Elisa
R. Zanier
Capo Laboratorio
Capo Laboratorio
elisa.zanier@marionegri.it
Senior Advisor
No items found.

Laboratori Collegati

Tieniti aggiornato sulle novità dell'Istituto Mario Negri. 

Iscriviti alla newsletter
Pagina Inglese