Il Laboratorio è impegnato nella generazione di modelli tumorali di tumore ovarico (sieroso, mucinoso o a cellule chiare), utilizzando materiale chirurgico ottenuto direttamente da paziente ed impiantato in topi immunodeficienti. Questi modelli, fondamentali per la caratterizzazione biologica molecolare e farmacologica di questi tumori, hanno caratteristiche simili a quelle del tumore umano originario. Considerato che la farmaco resistenza è uno dei grossi problemi che inevitabilmente si riscontra in clinica, da questi modelli abbiamo derivato sotto-linee resistenti ai farmaci comunemente impiegati in clinica per cercare di capire i meccanismi legati all’insorgenza della resistenza e per cercare di superare questo fenomeno con nuove combinazioni e/o nuovi farmaci. Inoltre, si utilizzano librerie di farmaci, siRNA eCRISP-R per trovare geni in letalità sintetica utili per identificare combinazioni potenzialmente più attive e meno tossiche, e per identificare nuovi target potenzialmente azionabili per questo tumore. Infine il laboratorio è impegnato nella ricerca di possibili bio-marcatori utili per la selezione del miglior trattamento da somministrare ai pazienti.
Generazione di modelli preclinici che ricapitolino le caratteristiche del tumore umano
La collaborazione con il Dipartimento di Chirurgia Ginecologica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, ci consente di avere a disposizione materiale tumorale da trapiantare in topi immunodeficienti e arricchire il nostro pannello di xenografts del carcinoma umano (patient-derived xenogarfst-PDX), che caratterizziamo da un punto di vista istologico, molecolare, metabolico, proteico e farmacologico. Inoltre nel corso degli ultimi hanno abbiamo ottenuto delle sottolinee di PDXs resistenti a cisplatino e olaparib, due farmaci importanti per il trattamento del carcinoma ovarico, dopo ripetuti trattamenti in vivo di topi portatori di PDX. Questa modalità di ottenimento delle sotto-linee resistenti è molto più vicina a quello che succede nella clinica. Infatti le pazienti con carcinoma ovarico sono molto sensibili al trattamento chemioterapico, ma alla recidiva il tumore è sempre meno sensibile dalla chemioterapia, perchè acquisisce resistenza. Questi nuovi modelli vengono utilizzati per lo studio dei meccanismi molecolari alla base della resistenza che può darci informazioni importanti sui possibili approcci farmacologici che possono essere utilizzati per superarla e/o rallentarla.
Ruolo della riparazione del DNA nella sensibilità/resistenza al trattamento
Le cellule tumorali hanno spesso dei sistemi di riparazione del DNA che rendono la risposta al trattamento farmacologico poco efficiente. Studiamo questi meccanismi con lo scopo di identificare possibili marcatori di risposta utilizzabili in clinica e allo stesso tempo per cercare di interferire con i meccanismi di riparazione per rendere più efficiente la risposta al trattamento. Siamo particolarmente interessati alla sensibilità e resistenza di composti a base di platino, agenti molto importanti per il trattamento di diversi tumori (come ovaio e polmone) e degli inibitori della poli-ADP-ribosilazione (PARPi), classe emergente di farmaci in particolare per il trattamento di tumori con deficit di riparazione (come ovaio e mammella). In quest’ottica, stiamo anche cercando biomarcatori di risposta nell’ambito della riparazione del DNA che possa distinguere tumori che risponderanno ad una terapia a base di platino o di olaparib (PARPi). Questi studi sono molto importanti perché l’identificazione di tali marcatori eviterebbe il trattamento (tossico) a quelle pazienti che molto probabilmente non risponderebbero sulla base della presenza o assenza del marcatore.
Metabolismo tumorale e resistenza al cisplatino
Partendo da tumori sensibili e resistenti alla terapia, siamo andati ad indagare il ruolo del metabolismo nel causare la resistenza al cisplatino. Studi recenti del nostro laboratorio suggeriscono come in effetti nei tumori resistenti si è verificato un’alterazione del metabolismo cellulare, con un diverso produzione/utilizzo di fonti energetiche interne che ha portato a colpire selettivamente i tumori resistenti con specifici farmaci che hanno determinato una reversione della resistenza al cisplatino. Sempre in quest’ottica, stiamo cercando di modulare il metabolismo tumorale con interventi dietetici particolari (digiuno alternato, diete non presenza o assenza di determinati componenti) e verificare come tale modulazione possa influire sull’efficacia e sulla tossicità del trattamento chemioterapico.
Biologia del carcinoma mucinoso dell'ovaio e nuove strategie terapeutiche
Il carcinoma mucinoso dell’ovaio rappresenta un sottotipo molto raro del tumore dell’ovaio (circa il 3%). La sua resistenza alla chemioterapia a base di platino fa sì che venga diagnosticato tardivamente, portando ad una cattiva prognosi. Per questo motivo sono stati avviati studi preclinici in grado di capire meglio la patologia e di trovare nuove strategie terapeutiche. Attraverso metodiche innovative di biologia molecolare (screening di librerie di Crispr/CAS9), stiamo indagando quali siano i geni realmente importanti per la crescita delle cellule tumorali mucinose dell’ovaio, che rappresentino contemporaneamente anche un target per potenziare l’attività di alcuni farmaci antitumorali.
International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.
