Le terapie disponibili per il mesotelioma maligno sono poco efficaci ed è urgente identificare i meccanismi alla base dell’aggressività di questo tumore. Il primo passaggio è lo sviluppo di modelli sperimentali in vivo adeguati. La nostra ricerca si focalizza sullo sviluppo di modelli che riproducano le caratteristiche biologiche dei tumori umani sia dal punto di vista anatomo-patologico e molecolare che della resistenza farmacologica. Essi costituiscono una piattaforma preclinica utile per testare l’efficacia antitumorale di nuove strategie terapeutiche, che comprendono sia nuovi composti chimici che combinazioni farmacologiche scelte per colpire in modo strategico processi cellulari alla base della malignità del mesotelioma.

I liposarcomi mixoidi, i leiomiosarcomi e i sarcomi di Ewing sono tumori rari caratterizzati da prognosi infausta, se diagnosticati in fase avanzata. Per indagare i meccanismi molecolari e cellulari responsabili dell’aggressività di questi tumori è necessario disporre di modelli adeguati per gli studi di ricerca preclinica.La nostra ricerca si focalizza sullo sviluppo di nuove linee cellulari, che possono essere mantenute in coltura in vitro per specifici studi molecolari e di modelli murini che permettono di indagare l’azione del farmaco sull’organismo. Tali modelli riproducono le caratteristiche biologiche e cliniche dei tumori umani in termini di caratteristiche fenotipiche e genotipiche.

Nei tumori si riscontrano alterazioni del processo di differenziamento cellulare che permette la formazione di cellule specializzate con funzione specifica. L’induzione del differenziamento è una strategia che può essere sfruttata in senso antitumorale, diversa dall’attività citotossica esercitata dalle terapie standard. Abbiamo osservato che il trattamento combinato di pioglitazione, un farmaco antidiabetico, e trabectedina, un farmaco antineoplastico, in modelli di liposarcoma mixoide è in grado di indurre differenziamento delle cellule tumorali in senso adipocitario. La nostra ricerca si focalizza ora sul comprendere meglio i meccanismi molecolari alla base di questo processo per elaborare terapie più efficaci.

Le terapie attualmente in uso contro il tumore epiteliale dell’ovaio hanno scarsa efficacia. L’identificazione di biomarcatori correlati alla prognosi e alla risposta alle terapie permetterà di stratificare in gruppi le pazienti con tumore ovarico per poter assegnare a ciascun gruppo una terapia potenzialmente più efficace e meno tossica. Ciò sarà utile sia per le pazienti con tumore ovarico in fase iniziale che in fase avanzata. La nostra ricerca si focalizza sull’integrazione dei dati delle mutazioni misurabili nelle biopsie tumorali di pazienti con i dati dei profili di espressione genica, degli RNA non codificanti e di altri meccanismi epigenetici.

Una via di ricerca promettente per lo sviluppo di terapie antitumorali più efficaci sono le combinazioni di farmaci che possono colpire in modo sinergico le vie metaboliche molecolari che caratterizzano le cellule neoplastiche. La nostra ricerca si focalizza sullo sviluppo di combinazioni del prodotto naturale di origine marina trabectedina e di altri composti antineoplastici. Gli studi in vitro e in vivo permettono la caratterizzazione degli effetti farmacocinetici e farmacodinamici dei trattamenti per selezionare così le combinazioni con miglior indice terapeutico.

I tumori sono caratterizzati da cellule che si moltiplicano senza controllo. Nei tessuti normali le cellule si dividono arrivando alla mitosi passando attraverso le fasi ben definite del ciclo cellulare, che viene attivato o frenato a seconda delle necessità fisiologiche. Nei tumori si perde l’equilibrio tra i fenomeni di proliferazione e mortalità cellulare e il numero di cellule cresce a dismisura. Le misure che si possono fare per valutare questi fenomeni sono indirette e la nostra ricerca mira a decifrarle utilizzando modelli matematici e programmi di simulazione al computer, che ricostruiscono i processi di proliferazione nell’insieme delle cellule del tumore.

All’interno di un tumore si trovano cellule in diverse condizioni di proliferazione che rispondono in modo diverso ai trattamenti antitumorali: alcune sono uccise, altre rallentate in diversa misura, con modalità e intensità diverse a seconda della dose e della durata dei trattamenti, con effetti che variano nel tempo e possono permanere dopo il trattamento. La risposta ai trattamenti, nel tempo e in funzione della dose, viene misurata congiuntamente con diverse tecniche sperimentali simulando al computer il comportamento delle popolazioni cellulari trattate, per ottimizzare le dosi e i tempi dei trattamenti sia di singoli farmaci che delle combinazioni.

La nostra ricerca si focalizza sullo studio dell'eterogeneità cellulare e della risposta delle cellule ai trattamenti con farmaci antitumorali mediante tecniche multiparametriche di citometria a flusso e di microscopia risolta nel tempo (Time Lapse). Questi esperimenti permettono una valutazione quantitativa delle perturbazioni del ciclo cellulare, dell’induzione dei danni al DNA e della morte cellulare causate dal trattamento, necessaria per comprendere il modo in cui diversi farmaci agiscono per inibire o per rallentare la proliferazione cellulare.

La nostra ricerca si focalizza sullo studio degli effetti dell’incapsulazione di farmaci antitumorali in nanoparticelle polimeriche biodegradabili. Gli esperimenti in vitro su linee cellulari permettono di valutare la capacità delle nanoparticelle di entrare nelle cellule portando con loro il farmaco e di capire dove si distribuiscono all’interno del citoplasma. Gli studi in vivo, invece, consentono di capire quanto la diversa formulazione del farmaco influisce sulla sua distribuzione nel tumore e nei diversi organi, modificandone il profilo di efficacia e la tossicità. L’obiettivo di questi nanovettori è di veicolare in maniera più efficiente il farmaco all’interno del tumore aumentando l’indice terapeutico.

Gli studi clinici di fase 1 rappresentano la prima fase per l’utilizzo di un farmaco nell’uomo. Tra i vari obiettivi perseguiti, l’analisi farmacocinetica che studia l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione del farmaco dall’organismo riveste grande importanza. In particolare la nostra ricerca si focalizza sulla messa a punto dei metodi di dosaggio quantitativo di farmaci antineoplastici, nei tessuti e nei fluidi umani, e sulla valutazione della distribuzione dei composti nell’organismo, all’interno di studi pilota e di fase 1. Valutiamo anche le interazioni farmacologiche con particolare attenzione all’effetto della somministrazione di un farmaco sulla distribuzione di un altro farmaco, dato in combinazione.

La nostra ricerca si focalizza sullo studio della distribuzione dei farmaci antitumorali sia nei tessuti normali (es. fegato, rene, cervello), sia nel tumore e nelle metastasi tumorali. Dal momento che queste analisi non possono essere effettuate direttamente nell’uomo, si utilizzano modelli in vivo indispensabili per valutare la farmacocinetica di nuovi composti farmacologici. Una parte sostanziale degli studi riguarda la distribuzione del farmaco somministrato con diversi schemi di trattamento o in combinazione con altri composti, nella ricerca della terapia che consente il raggiungimento della concentrazione maggiore di farmaco nel tumore.

La nostra ricerca si focalizza sullo studio dell’eterogeneità della distribuzione dei farmaci antitumorali in tumori differenti per dimensione, struttura e localizzazione mediante tecniche di Imaging con spettrometria di massa. Vengono sviluppate nuove tecniche per favorire una migliore distribuzione dei farmaci nel tessuto tumorale mediante: a) modificazione del farmaco (i.e. incapsulazione in nanoparticelle); b) combinazioni con altri composti in grado di modificare il tessuto tumorale per renderlo più “accessibile” (i.e. composti che agiscono sullo stroma tumorale). La tecnica di imaging viene affiancata alle tecniche classiche di analisi quantitativa per ottenere una visione più completa della distribuzione dei farmaci nell’organismo.