Chiarire l’efficacia e il meccanismo d’azione di un composto in uno specifico istotipo tumorale è essenziale per sviluppare terapie antitumorali più efficaci e superare i meccanismi di resistenza. Negli ultimi anni la nostra ricerca ha chiarito il meccanismo d’azione di trabectedina un farmaco antitumorale di origine marina, nel liposarcoma mixoide e identificato le causa della resistenza. Grazie a queste conoscenze il laboratorio ha sviluppato un trattamento combinato a base di trabectedina e pioglitazione, un farmaco antidiabetico, che è in grado superare la resistenza a trabectedina e di indurre il differenziamento delle cellule tumorali in senso adipocitario. Gli studi preclinici hanno condotto ad uno studio clinico pilota per testare l’efficacia della combinazione in pazienti affetti da liposarcoma mixoide o liposarcoma dedifferenziato. Attualmente il laboratorio è coinvolto nello studio di anticorpi monoclonali e anticorpi coniugati ad agenti citotossici in modelli di sarcoma, carcinoma del colon e carcinoma della prostata.

Il laboratorio ha una lunga esperienza nello studio della distribuzione dei farmaci antitumorali sia nei tessuti normali (es. fegato, rene, cervello), sia nel tumore e nelle metastasi tumorali. Dal momento che queste analisi non possono essere effettuate direttamente nell’uomo, si utilizzano modelli in vivo indispensabili per valutare la farmacocinetica di nuovi composti farmacologicamente attivi. Una parte sostanziale degli studi riguarda l’ottimizzazione dei diversi schemi di trattamento di agenti singoli o combinazione allo scopo di raggiungere e mantenere le concentrazioni ottimali di farmaco nel tumore, mantenendo un buon profilo di tollerabilità.

Un aspetto spesso sottovalutato che può concorrere alla resistenza dei tumori ai trattamenti farmacologici è la presenza di una vascolatura aberrante e di uno stroma denso reattivo che possono portare ad una eterogenea distribuzione dei farmaci, con aree più o meno ampie del tessuto neoplastico esposte a concentrazioni sub-ottimali e pertanto inefficaci. Questo fenomeno è noto come “pseudo-resistenza”. Nell’ambito della farmacologia antitumorale è pertanto importante sviluppare e combinare terapie che consentano al farmaco di raggiungere l’intera popolazione delle cellule nel tumore, a concentrazioni sufficienti per avere un effetto terapeutico adeguato senza o minimizzando gli effetti collaterali. Il nostro laboratorio studia l’eterogeneità della distribuzione dei farmaci antitumorali in tumori differenti per dimensione, struttura e localizzazione mediante tecniche di Imaging con spettrometria di massa. La tecnica di imaging viene affiancata alle tecniche classiche di analisi quantitativa per ottenere una visione più completa della distribuzione dei farmaci nell’organismo. Attualmente è in corso lo studio del meccanismo d’azione di eribulina in modelli di leiomiosarcoma e di carcinoma della mammella. Eribulina è un farmaco di origine marina che oltre all’azione antimitotica sulle cellule tumorali è in grado di migliorare la funzionalità della vascolatura tumorale, migliorando la perfusione e riducendo l’ipossia. In modelli preclinici di leiomiosarcoma abbiamo dimostrato che eribulina può agire da adiuvante aumentando l’efficacia terapeutica di farmaci somministrati di seguito in quanto ne migliora la distribuzione all’interno del tessuto tumorale. Studi preclinici sono in corso per chiarire i meccanismi alla base del rimodellamento vascolare indotto da eribulina.

La nostra ricerca si focalizza sullo studio degli effetti dell’incapsulazione di farmaci antitumorali in nanoparticelle biodegradabili. Gli esperimenti in vitro su linee cellulari permettono di valutare la capacità delle nanoparticelle di entrare nelle cellule portando con loro il farmaco e di capire dove si distribuiscono all’interno del citoplasma. Gli studi in vivo, invece, consentono di capire quanto la diversa formulazione del farmaco influisce sulla sua distribuzione nel tumore e nei diversi organi, modificandone il profilo di efficacia e la tossicità. L’obiettivo di questi nanovettori è di veicolare in maniera più efficiente il farmaco all’interno del tumore aumentando l’indice terapeutico. In particolare, nell’ambito del progetto PNNR “Smart systems for the targeting and killing of mesothelioma tumors (Smyle)”, stiamo collaborando con il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare per studiare l’utilizzo di esosomi rilasciati da cellule tumorali di mesotelioma come agenti per veicolare selettivamente nanoparticelle di silica contenenti farmaci all’interno delle masse tumorali.

Gli studi clinici di fase 1, rappresentano la prima fase per l’utilizzo di un farmaco nell’uomo. Tra i vari obiettivi perseguiti, l’analisi farmacocinetica che studia l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione del farmaco dall’organismo riveste grande importanza. In particolare la nostra ricerca si focalizza sulla messa a punto dei metodi di dosaggio quantitativo di farmaci antineoplastici, in fluidi e tessuti umani, e sulla valutazione della distribuzione dei composti nell’organismo, all’interno di studi pilota e di fase 1. Valutiamo anche le interazioni farmacologiche con particolare attenzione all’effetto della somministrazione di un farmaco sulla distribuzione di un altro farmaco, dato in combinazione. Più in specifico, Il laboratorio si occupa, all’interno di studi clinici di fase 1 / 2 di studiare la farmacocinetica di nuovi farmaci antitumorali. Sono in corso studi con Niraparib e Abemaciclib nella terapia di mantenimento del tumore ovarico, e del NAB-Paclitaxel in terapia sistemica e secondo tecnica PIPAC del tumore pancreatico. Lo studio della farmacocinetica riveste un ruolo fondamentale ANCHE nella pratica clinica corrente, in particolare per alcuni farmaci a stretto IT (COME DEL RESTO GLI ANTITUMORALI), il monitoraggio dei livelli ematici di un farmaco consente di ottimizzare la terapia, somministrando il giusto dosaggio di farmaco, evitando o limitando l’insorgere di effetti tossici. Nello specifico a favore di strutture IRCCS e AST nazionali, conduciamo da tempo, all’interno di protocolli di ricerca, studi di monitoraggio terapeutico in campo emato-oncologico in favore di pazienti pediatrici ed in età adulta. I protocolli prevedono l’utilizzo di Pegaspargase e Erwinase nella Leucemia Linfoblastica Acuta (prot. AIEOP BFM ALL 2009-2017-2024). Per questi farmaci è importante conoscere e controllare i livelli serici raggiunti dall’enzima durante la terapia, onde ottenere una completa e prolungata deplezione dell’asparagina un amino acido essenziale per la proliferazione della cellula leucemica. Conoscere i livelli circolanti dell’enzima permette di rimodulare la terapia a dosi efficaci e meglio tollerate.