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Oncologia

Laboratorio Farmacologia Molecolare

Il laboratorio è impegnato a valutare l’effetto prognostico e predittivo di alterazioni molecolari (mutazioni, amplificazioni geniche, traslocazioni, metilazione del DNA) in diversi geni di pazienti con carcinoma del polmone, e a generare modelli cellulari esprimenti le principali alterazioni molecolari riscontrate in clinica, per identificare nuovi farmaci ad azione selettiva.

Il laboratorio è inoltre impegnato nella generazione di modelli tumorali di tumore ovarico, timomi e mesoteliomi utilizzando materiale chirurgico ottenuto direttamente da paziente ed impiantato in topi immunodeficienti. Questo permette una migliore caratterizzazione biologica molecolare e farmacologica di questi tumori. In particolare in questi modelli si utilizzano librerie di siRNA eCRISP-R per trovare geni in letalità sintetica utili per identificare combinazioni potenzialmente più attive e meno tossiche, e per identificare i geni responsabili della resistenza ai farmaci che inevitabilmente si riscontra in clinica.

Linee di ricerca

Caratterizzazione di modelli di carcinoma ovarico e toracicO (polmone, timo e mesoteliomi).

Grazie alla collaborazione con diverse chirurgie di ospedali lombardi, stiamo generando diversi modelli, trapiantando frammenti di materiale chirurgico in topi immunodeficienti, ottenendo così dei tumori umani che crescono nell’animale (PDX), generando degli organoidi (PDO) o linee cellulari semplici dopo digestione enzimatica del materiale chirurgico. Questi modelli, diversi per complessità e composizione, rappresentano una fonte inestimabile per studiare la biologia di questi tumori e per cercare di contrastare crescita e metastatizzazione mediante l’identificazione di bersagli e di farmaci in grado di inibirli. In particolare per la xenobanca di PDX ovarici generata negli ultimi anni, siamo focalizzati sulla identificazione di marcatori di risposta alla terapia con composti del platino, farmaci di prima linea per il trattamento di questo tumore.

Ruolo della riparazione del DNA nella sensibilità/resistenza al trattamento

Le cellule tumorali hanno spesso dei sistemi di riparazione del DNA che rendono la risposta al trattamento farmacologico poco efficiente. Studiamo questi meccanismi con lo scopo di identificare possibili marcatori di risposta utilizzabili in clinica e allo stesso tempo per cercare di interferire con i meccanismi di riparazione per rendere più efficiente la risposta al trattamento. Siamo particolarmente interessati alla sensibilità e resistenza di composti a base di platino, agenti molto importanti per il trattamento di diversi tumori (ovaio e polmone) e degli inibitori della poli-ADP-ribosilazione (PARPi), classe emergente di farmaci in particolare per il trattamento di tumori con deficit di riparazione (come ovaio e mammella).

Metabolismo cellulare e resistenza al cisplatino e a farmaci attivi sui sistemi di segnalazione

Partendo da tumori sensibili e resistenti alla terapia, si valuta se alterazioni a livello del metabolismo possono aiutare a spiegare l’insorgere della resistenza. Le cellule tumorali potrebbero utilizzare le fonti energetiche interne in maniera differente e questo potrebbe essere sfruttato per agire selettivamente con farmaci che agiscono sul metabolismo.

Studio di farmaci in grado di aumentare la risposta al trattamento immunoterapico

La scoperta e l’utilizzo di farmaci che attivano la risposta immunitaria ha rivoluzionato il trattamento chemioterapico del tumore del polmone. In una discreta percentuale di casi, si ha infatti una risposta elevata che si traduce in un forte aumento della sopravvivenza. Purtroppo non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo a questi trattamenti, e così in laboratorio stiamo cercando, mediante screening di librerie di farmaci, di identificare molecole in grado di aumentare la risposta a farmaci che agiscono sul sistema immunitario

Studio di nuove combinazioni mediante l’utilizzo di librerie di sIRNA, farmaci e CRISPR

Utilizzando librerie chimiche, di small interference RNA (siRNA) e di CRISP-R (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, nuovo sistema di ingegneria genetica molto efficiente) si cerca di evidenziare per i tumori in studio quali sono i bersagli da colpire e se si possono trovare combinazioni di due farmaci che siano più efficienti della somma degli effetti dei singoli farmaci, che offrirebbero un vantaggio in termini di ridotta tossicità.

Identificazione di vulnerabilità nel tumore attaccabili con nuove strategie terapeutiche

Il tumore polmonare più diffuso (non a piccole cellule) presenta spesso alterazioni in geni che lo rendono più aggressivo e metastatico. Abbiamo evidenziato come alterazioni nel gene STK11/LKB1, uno dei più mutati nel tumore del polmone, se da un lato favoriscono crescita e disseminazione, possono dall'altro rappresentare un punto di vulnerabilità da colpire con farmaci specifici come gli inibitori di ERK che sono attivi in questo tumore solo se il gene è alterato.

Responsabili
Massimo
Broggini
Capo Laboratorio
massimo.broggini@marionegri.it
Capi Unità
Mirko
Marabese
Capo Unità
mirko.marabese@marionegri.it
Giovanna
Damia
Capo Unità
giovanna.damia@marionegri.it
Personale
Michele
Tomanelli
Ricercatore
michele.tomanelli@marionegri.it
Francesca
Ricci
Ricercatore
francesca.ricci@marionegri.it
Federico
Passarelli
Ricercatore
federico.passarelli@guest.marionegri.it
Gloriana
Ndembe
Ricercatore
gloriana.ndembe@marionegri.it
Federica
Guffanti
Ricercatore
federica.guffanti@marionegri.it
Monica
Ganzinelli
Ricercatore
monica.ganzinelli@guest.marionegri.it
Marika
Colombo
Ricercatore
marika.colombo@guest.marionegri.it
Michela
Chiappa
Ricercatore
michela.chiappa@marionegri.it
Elisa
Caiola
Ricercatore
elisa.caiola@marionegri.it
Roberta
Affatato
Ricercatore
roberta.affatato@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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Capo Laboratorio
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