Obiettivo della nostra ricerca e' di studiare come la propagazione intercellulare degli aggregati polyQ contribuisca alla progressione di HD. Si ritiene che l'esordio tardivo della malattia dipenda dal declino, età-dipendente, nella capacità delle cellule di degradare in maniera appropriate le proteine aggregate. Tuttavia un'altra spiegazione potrebbe essere che la diffusione di aggregati tossici nel cervello sia un fattore limitante nella insorgenza della patologia. Pertanto, stabilire una relazione tra aggregazione, diffusione e insorgenza dei sintomi della malattia sarà di grande importanza, specialmente nel contesto di un eventuale intervento terapeutico.

In questo studio vogliamo valutare il potenziale terapeutico di un intervento mirato a colpire la struttura CC della HTT mutata, per prevenire o ritardare la sua aggregazione. In particolare esamineremo se: è possibile interferire con l'oligomerizzazione e la tossicità del polyQ-CC-HTT in colture cellulari e in vivo; e se è possibile bloccare il trasferimento intercellulare degli aggregati polyQ.

Gli aggregati della proteina Tau associata ai microtubuli sono un segno patologico delle tauopatie tra cui la demenza temporale frontale e il morbo di Alzheimer. Gli oligomeri tau sono considerati le specie più tossiche e la probabile causa della diffusione dei disordini. Utilizzando un nuovo sistema di coltura cellulare che abbiamo sviluppato, studiamo le proprietà di semina e gli effetti complessivi sul metabolismo cellulare degli oligomeri del mutante tauP301L FTD- associato. Scopriamo che gli oligomeri internalizzati promuovono l'aggregazione del tauP301L endogeno e appaiono resistenti alla degradazione. L'emivita migliorata degli aggregati si correla con una diminuzione generale dell'attività proteasoma e una maggiore tossicità. Queste analisi forniscono nuove informazioni sui determinanti molecolari del meccanismo prionico dietro la diffusione della patologia tau.

I neuroni hanno diversi compartimenti senza membrana generati dalla separazione di fase, tra cui la densitˆ postsinaptica ed elementi della presinapsi, che sono compartimenti subcellulari unici che consentono ai neuroni di funzionare in modo efficiente. Molte proteine ​​associate a malattie neurodegenerative si trovano in tali organelli senza membrana, in particolare nei cosidetti granuli da stress (SG) e di trasporto. Diverse ipotesi collegano i compartimenti privi di membrana ad aggregati tossici osservati in malattie neurodegenerative. Ad esempio la proteina Tau pu˜ interagire con le proteine ​​leganti l'RNA, in particolare TIA-1, e co-localizzarsi con esse in SG. Quando la Tau e’ colocalizzata con TIA in tali compartimenti insolubile e diventa tossica per i neuroni. Un'ipotesi e’ che tali SG agiscano come punto di partenza della aggregazione e propagazione di Tau neurotossica, Abbiamo recentemente scoperto che Tau interagisce non solo con TIA, ma anche con un’altra proteina legante l’RNA chiamata CPEB3, la quale e’ fondamentale per i processi di apprendimento e memoria e risiede in organelli chiamati Processing Bodies. Stiamo attualmente esplorando la rilevanza fisiopatologica di questa interazione nel contesto della malattia di Alzheimer e della demenza frontotemporale.