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Laboratorio Meccanismi Molecolari Malattie da Poliglutammine

Le proteine coinvolte nelle malattie dette da Poliglutammine (PoliQ), come l’Huntintina nella malattia di Huntington (HD), hanno caratteristiche peculiari rispetto ad altre proteine patologiche.

Gli aggregati di Huntintina possono essere rilasciati dalle cellule malate ed essere captati da quelli ancora sane. Queste osservazioni hanno enormi implicazioni per la terapia della malattia di Huntington.

Nel laboratorio si studia il ruolo di alcuni aspetti strutturali nella diffusione degli aggregati polyQ in HD, e l'impatto di tale diffusione sulla progressione della malattia.

Linee di ricerca

Malattia di Huntigton: contributo patogenetico degli aggregati di Huntintina

L'aggregazione di proteine osservata in malattie come Alzheimer e Parkinson è causata dalla loro conversione strutturale da una forma nativa in una conformazione patologica ricca di strutture del tipo foglietti β. HTT e altre proteine polyQ aggregano con un meccanismo diverso, attraverso la formazione di eliche superavvolte chiamate coiled-coils (Ccs). CCs mediano le interazioni proteina-proteina, e sono solitamente reversibili. Nell' HTT mutata, a seguito dell’espansione del tratto di polyQ, le regioni CC diventano piu’ stabili promuovendone l'aggregazione e tossicità. Inoltre abbiamo osservato che i CCs sono implicati nella propagazione intercellulare degli aggregati di HTT. Nei nostri studi identificheremo i meccanismi molecolari alla base di questi processi, per individuare nuovi bersagli terapeutici.

Malattia di Huntigton: propagazione intercellulare degli aggregati di Huntintina (HTT)

Obiettivo della nostra ricerca e' di studiare come la propagazione intercellulare degli aggregati polyQ contribuisca alla progressione di HD. Si ritiene che l'esordio tardivo della malattia dipenda dal declino, età-dipendente, nella capacità delle cellule di degradare in maniera appropriate le proteine aggregate. Tuttavia un'altra spiegazione potrebbe essere che la diffusione di aggregati tossici nel cervello sia un fattore limitante nella insorgenza della patologia. Pertanto, stabilire una relazione tra aggregazione, diffusione e insorgenza dei sintomi della malattia sarà di grande importanza, specialmente nel contesto di un eventuale intervento terapeutico.

Malattia di Huntigton: sviluppo di nuovi approcci terapeutici

In questo studio vogliamo valutare il potenziale terapeutico di un intervento mirato a colpire la struttura CC della HTT mutata, per prevenire o ritardare la sua aggregazione. In particolare esamineremo se: è possibile interferire con l'oligomerizzazione e la tossicità del polyQ-CC-HTT in colture cellulari e in vivo; e se è possibile bloccare il trasferimento intercellulare degli aggregati polyQ.

Demenza temporale frontale: sviluppo di nuovi modelli cellulari per studiare la diffusione degli oligomeri Tau

Gli aggregati della proteina Tau associata ai microtubuli sono un segno patologico delle tauopatie tra cui la demenza temporale frontale e il morbo di Alzheimer. Gli oligomeri tau sono considerati le specie più tossiche e la probabile causa della diffusione dei disordini. Utilizzando un nuovo sistema di coltura cellulare che abbiamo sviluppato, studiamo le proprietà di semina e gli effetti complessivi sul metabolismo cellulare degli oligomeri del mutante tauP301L FTD- associato. Scopriamo che gli oligomeri internalizzati promuovono l'aggregazione del tauP301L endogeno e appaiono resistenti alla degradazione. L'emivita migliorata degli aggregati si correla con una diminuzione generale dell'attività proteasoma e una maggiore tossicità. Queste analisi forniscono nuove informazioni sui determinanti molecolari del meccanismo prionico dietro la diffusione della patologia tau.

Responsabili
Luana
Fioriti
Capo Laboratorio
luana.fioriti@marionegri.it
Capi Unità
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Personale
Franca
Orsini
Ricercatore
franca.orsini@marionegri.it
Carmina
Natale
Ricercatore
carmina.natale@marionegri.it
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Codice:

International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation.

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