Ci sono, tra i più noti, morfina, ossicodone ed eroina, che oggi è legale per uso medico solo in alcuni paesi (Regno Unito, Svizzera, Germania, Paesi Bassi, Danimarca) in contesti clinici molto controllati. E poi ci sono gli oppioidi sintetici di nuova generazione come il fentanyl, 50 volte più potente della morfina, utilizzato legalmente per uso medico. E il carfentanil, 100 volte più potente del fentanyl. Quest’ultimo, non approvato per uso umano, è tuttavia ben presente ai protagonisti del mercato illegale, dove viene talvolta usato per tagliare l’eroina dando vita a mix pericolosissimi.

Cosa sono gli oppioidi

Gli oppioidi sono sostanze chimiche psicoattive che producono effetti farmacologici simili a quelli della morfina. Rappresentano i farmaci analgesici più utilizzati nella medicina moderna per il trattamento del dolore acuto - come quello post-operatorio - o cronico, come nelle patologie oncologiche o nei disturbi dolorosi persistenti.

Si dividono in tre grandi categorie: naturali, semisintetici e sintetici.

1. ‍Gli oppioidi naturali, noti anche come oppiacei, derivano direttamente dal papavero da oppio (Papaver somniferum, pianta originaria della Turchia). Tra questi, la morfina e la codeina sono i più noti e vengono usati da secoli per alleviare la sofferenza umana.
2. Gli oppioidi semisintetici sono derivati chimici degli oppiacei naturali. Si tratta di composti ottenuti modificando leggermente la struttura molecolare della morfina o della codeina per aumentarne l’efficacia o cambiarne l'azione farmacologica. Tra questi l'eroina (diamorfina), l'ossicodone e l'idromorfone, la buprenorfina e il naloxone, che è il principale antagonista degli oppioidi e può essere fondamentale in situazioni di overdose da altri oppioidi.
3. Infine, gli oppioidi sintetici (ad esempio fentanyl, metadone, sufentanil) vengono completamente prodotti in laboratorio, non derivano direttamente dal papavero. Spesso estremamente potenti perché progettati per potenziare gli effetti degli oppioidi naturali, vengono impiegati principalmente in anestesia o terapia intensiva.

Come agiscono gli oppioidi sul nostro cervello

Gli oppioidi agiscono sul nostro cervello in un modo tanto affascinante quanto insidioso. Quando una molecola oppioide entra nel corpo - che si tratti di morfina, ossicodone, fentanyl oppure eroina - si lega a particolari recettori presenti nel sistema nervoso centrale: i recettori oppioidi.

Questi recettori si trovano nelle aree del cervello legate alla percezione del dolore, al piacere, alla respirazione e all’umore. Quando vengono attivati, inviano un messaggio chiaro: “non sentire dolore”. È come se il cervello abbassasse il volume della sofferenza. Ma il loro effetto non si limita al sollievo: insieme alla sedazione, gli oppioidi stimolano anche il sistema dopaminergico, il circuito cerebrale della ricompensa, scatenando sensazioni intense di benessere, euforia. Persino estasi.

Ed è proprio questa risposta a renderli così insidiosi. Il cervello, come una macchina che impara in fretta, associa quella sensazione al farmaco e inizia a desiderarla ancora. Capita così che, con l’uso frequente e a lungo termine, i recettori diventino meno sensibili: è il fenomeno della tolleranza, che riduce l’effetto analgesico e spinge a cercare dosi sempre maggiori. Nel frattempo, il corpo sviluppa dipendenza fisica, e l’assenza del farmaco può scatenare sintomi di astinenza violenti e dolorosi che possono comportare effetti come sudorazione, ansia, diarrea e anche dolori addominali molto forti.

La dipendenza e la tolleranza si sviluppano velocemente dopo i primi giorni di utilizzo, a seconda delle dosi assunte e delle caratteristiche dei soggetti. È il motivo per cui è fondamentale una riduzione lenta e controllata del dosaggio, sia nei pazienti che assumono oppioidi per brevi periodi sia in chi li usa a lungo termine. In ambito clinico, questa è una prassi imprescindibile per evitare reazioni avverse.

Dal meno al più potente (rispetto alla morfina): facciamo una classifica degli oppioidi

Si va dal tramadolo al fentanyl, fino ad arrivare agli analoghi sintetici ancora più potenti, come il già citato carfentanil. Ecco una classifica dei farmaci oppioidi ordinati secondo la loro capacità analgesica rispetto alla morfina, che rappresenta il punto di riferimento standard (1×). In pratica gli altri farmaci sono valutati sulla base di quanto meno o più efficacemente sono in grado di alleviare il dolore rispetto alla morfina, a parità di dosaggio.

Spieghiamo meglio la classifica, farmaco per farmaco:

1. Tramadolo e codeina (10 volte meno efficaci della morfina): Sono tra gli oppioidi più deboli in circolazione. Utilizzati per dolori lievi o moderati, presentano un minore rischio di dipendenza ma anche un'efficacia limitata. Spesso sono impiegati come primo approccio al trattamento del dolore.
2. Tapentadolo (2,5 volte meno potente della morfina): Più potente dei precedenti, ma comunque meno della morfina. Viene scelto in contesti di dolore moderato.
3. Morfina e idrocodone (riferimento base per confrontare tutti gli altri oppioidi): Sono il punto di riferimento clinico. Entrambi vengono usati nel trattamento del dolore severo, sia acuto che cronico. La loro efficacia è ben documentata, ma richiedono un’attenta gestione per evitare effetti avversi o sviluppo di tolleranza.
4. Ossicodone (circa una volta e mezza più potente della morfina): Più potente della morfina, è molto usato nella pratica clinica, soprattutto negli Stati Uniti. Tuttavia, è associato a un rischio più elevato di abuso e dipendenza e ha avuto un ruolo centrale nella crisi degli oppioidi.
5. Eroina (diamorfina) (è da due a tre volte più potente della morfina): Passata nel giro di circa vent'anni da farmaco da banco a droga altamente pericolosa, l’eroina - o diamorfina - è stata inizialmente commercializzata dalla Bayer alla fine dell’Ottocento col nome di “Heroin”, una forma di diamorfina considerata un analgesico rivoluzionario. Venduta liberamente insieme all’aspirina, ha conquistato rapidamente il mercato grazie al suo potere sedativo e calmante. Ma già nei primi anni del ’900 sono emersi i suoi effetti collaterali devastanti, tra cui lo sviluppo di gravi dipendenze che hanno portato a una diffusione massiccia e incontrollata della sostanza. Dai salotti borghesi alle strade, il passo è stato breve. L’eroina è presto finita nelle mani del mercato nero, diventando un simbolo globale del “lato oscuro” della farmacologia. Oggi il suo uso medico è molto limitato e consentito solo in pochi Paesi.
6. Metadone (una dose di metadone è circa tre volte più efficace della stessa dose di morfina): È più potente della morfina e possiede una durata d’azione molto lunga, che lo rende utile sia nel trattamento del dolore cronico sia nella terapia sostitutiva per la dipendenza da oppioidi. Tuttavia, può accumularsi nel corpo e richiede monitoraggio accurato.
7. Idromorfone (5 volte più potente della morfina): Tra gli oppioidi più forti comunemente prescrivibili, è indicato nei casi di dolore acuto severo o quando altri oppioidi risultano inefficaci.
8. Buprenorfina (da 25 a 100 volte più potente della morfina): Nonostante l’elevata potenza, è un agonista parziale, ossia si lega fortemente ai recettori oppioidi ma li attiva solo in parte. Questo riduce il rischio di overdose, rendendola ideale nei programmi di disassuefazione.
9. Fentanyl (da 50 a 100 volte più potente della morfina): Oppioide sintetico estremamente potente, impiegato in anestesia e per il dolore oncologico. È molto efficace ma anche molto pericoloso se usato senza controllo.
10. Sufentanil (fino a 1000 volte più potente della morfina): Ancora più potente del fentanyl, viene utilizzato esclusivamente in anestesia generale e in contesti ospedalieri altamente controllati.
11. Carfentanil (diecimila volte più potente della morfina): È uno degli oppioidi più potenti conosciuti. Non è approvato per uso umano e viene impiegato solo in medicina veterinaria per sedare animali di grossa taglia, come gli elefanti. Bastano dosi infinitesimali, granelli di sale invisibili a occhio nudo, per provocare una depressione respiratoria fatale.

Gli effetti collaterali degli oppioidi

Nonostante siano essenziali nella gestione del dolore, i farmaci oppioidi presentano diversi effetti collaterali e rischi, soprattutto in caso di uso a lungo termine.

La loro azione, infatti, coinvolge non solo i recettori del dolore, ma anche altri sistemi fisiologici, con conseguenze che possono variare a seconda del principio attivo utilizzato, del dosaggio e della durata del trattamento.

Tra gli effetti più comuni - e quasi inevitabili - c'è la stipsi indotta da oppioidi, dovuta alla riduzione della motilità intestinale, che spesso induce problemi alla flora batterica (microbiota). Anche sintomi come sonnolenza, confusione mentale, nausea, prurito e ritenzione urinaria sono ben documentati dalla letteratura clinica.

Il rischio più temuto, però, è la depressione respiratoria, una condizione potenzialmente fatale che può insorgere soprattutto con oppiodi molto potenti, come fentanyl e sufentanil. Secondo i dati pubblicati dai CDC, acronimo di Centers for Disease Control and Prevention, agenzie federali americane che si occupano di salute pubblica, il fentanyl è oggi coinvolto in oltre il 70% delle morti per overdose da oppioidi negli Stati Uniti, proprio per la sua capacità di indurre rapidamente arresto respiratorio anche a dosi minime.

Non tutti gli oppioidi, però, si comportano allo stesso modo. Alcuni, come codeina o tramadolo, sono considerati a bassa potenza e causano effetti collaterali meno severi, ma non per questo sono innocui: uno studio pubblicato su The Lancet Psychiatry (2021) ha evidenziato un aumento dei casi di dipendenza anche tra i pazienti in terapia con oppioidi "deboli", soprattutto se combinati con benzodiazepine o alcol.

L’emergenza sanitaria negli Stati Uniti

La crisi degli oppioidi negli Stati Uniti è una delle emergenze sanitarie più drammatiche della storia recente del Paese.

• Tutto ha avuto inizio a metà degli anni '90, quando potenti analgesici oppioidi, come l’ossicodone e l’idrocodone, sono stati lanciati dalle grandi case farmaceutiche che li hanno presentati come soluzioni sicure e prive di rischi di dipendenza per trattare il dolore cronico. Questo messaggio, come si legge su The Lancet, si è rivelato tragicamente fuorviante, dando il via a un’ondata devastante di dipendenza e abuso.
• Negli anni successivi, milioni di americani si sono trovati intrappolati in una spirale di dipendenza iniziata con prescrizioni apparentemente innocue.
• Dal 2013 il mercato clandestino è stato travolto dall’arrivo degli oppioidi sintetici, in particolare del fentanyl, venduto, spesso a insaputa degli utenti, in combinazione con eroina, cocaina o sotto forma di pillole contraffatte. Questa terza ondata ha fatto esplodere i decessi per overdose, portandoli a livelli senza precedenti. La crisi è stata ufficialmente dichiarata emergenza nazionale nel 2017, e i decessi hanno continuato ad aumentare. Secondo il NIDA (National Institute on Drug Abuse), ente federale statunitense che si occupa di ricerca scientifica sulle droghe e le dipendenze, si è passati dai circa 50.000 nel 2019 agli oltre 81.000 morti del 2022. Complessivamente, dagli anni '90 a oggi, più di 500.000 persone negli Stati Uniti hanno perso la vita a causa degli oppioidi.
• Nel 2023, per la prima volta dopo decenni, si è intravista una speranza concreta: grazie a strategie innovative di riduzione del danno come la distribuzione massiccia di naloxone, kit per identificare la presenza di fentanyl nelle sostanze e l’espansione dei trattamenti sostitutivi con metadone e buprenorfina, c’è stata una storica riduzione del 27% delle morti per overdose.
• Ma la crisi è tutt'altro che risolta. Nella quarta fase dell’emergenza, quella attuale, si diffondono nuovi mix estremamente pericolosi di oppioidi sintetici ultra-potenti come il carfentanil, già responsabile di un consistente aumento delle morti per overdose: nella prima metà del 2024 sono stati registrati 238 decessi, quasi sette volte di più rispetto all'anno precedente, con casi presenti in 37 stati americani.

Il consumo degli oppioidi in Europa

Nel frattempo, in Europa, la situazione rimane più contenuta. Sebbene l’eroina resti l’oppioide illecito più diffuso, il passaggio verso l’uso illecito è stato relativamente limitato rispetto agli Stati Uniti. Tuttavia, anche nel Vecchio Continente si registra una crescente preoccupazione per la diffusione di oppioidi sintetici molto potenti, spesso coinvolti in intossicazioni acute e decessi. Secondo l’EMCDDA (l’Osservatorio europeo delle droghe e delle tossicodipendenze), negli ultimi anni si è assistito a un aumento delle segnalazioni di fentanyl e suoi analoghi in contesti non medici, soprattutto nell’Europa orientale e settentrionale.

Il consumo degli oppioidi in Italia: lo studio del Mario Negri

Tutti gli oppioidi, indipendentemente dal fine per cui vengono assunti - medico, terapeutico o illecito - finiscono per lasciare traccia nelle acque reflue, punto di raccolta invisibile ma rivelatore dei consumi collettivi. Proprio partendo da questo principio, i ricercatori dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri hanno condotto uno studio innovativo, incrociando le analisi chimiche delle acque reflue italiane con i dati ufficiali di prescrizione degli oppioidi.

L’indagine, realizzata su scala nazionale e protrattasi per tre anni (2020–2022), ha preso in esame un insieme di sostanze oppioidi tra le più comunemente utilizzate. L’obiettivo: verificare se i livelli riscontrati nelle acque corrispondessero realmente ai dati di prescrizione, oppure se emergessero segnali di un possibile uso improprio o ricreativo, come accade in altri Paesi.

I risultati, finora, sono incoraggianti. Dallo studio emerge che in Italia gli oppioidi vengono consumati quasi esclusivamente per fini terapeutici e su prescrizione medica, senza indicazioni significative di un uso ricreativo sommerso. Una differenza importante rispetto agli Stati Uniti e ad alcuni Paesi del Nord Europa, dove le acque reflue raccontano storie molto diverse.

Eppure il nostro Paese non è immune al rischio oppioidi (parliamo in particolare del Fentanyl e dei suoi cugini), soprattutto alla luce dei profondi cambiamenti nello scenario internazionale. Dal 2021, infatti, il ritorno al potere dei talebani in Afghanistan ha portato alla messa al bando delle coltivazioni di oppio, materia prima fondamentale per la produzione di eroina. Venendo meno o scarseggiando quest'ultima, il rischio è che ci si diriga verso altre sostanze, come gli oppioidi sintetici, potenzialmente molto più potenti - e pericolosi - dell'eroina.