Che cosa sono e a cosa servono le statine?

Contribuendo ad abbassare il colesterolo nel sangue, le statine proteggono le arterie dall’aterosclerosi e riducono il rischio di malattie cardiache e circolatorie, come angina (dolore e fasidio al petto), infarto e ictus.

Agiscono sulla sintesi del colesterolo, processo che nel nostro organismo avviene principalmente di notte e nel fegato, bloccando la produzione del mevalonato, precursore dl colesterolo, attraverso l’inibizione della HMG-CoA reduttasi.

Aterosclerosi e prevenzione cardiovascolare

La principale manifestazione dell’aterosclerosi è la formazione della placca aterosclerotica, un ispessimento della parete dei vasi sanguigni che richiama cellule del sistema immunitario e provoca uno stato infiammatorio cronico, che ostacola il flusso sanguigno, indebolisce l'elasticità dei vasi e può portare a occlusioni.

Le statine sono farmaci preventivi, che abbassano i livelli di colesterolo eaiutano a prevenire eventuali problemicardio vascolari. Si distinguono in:

• Prevenzione primaria: in soggetti che presentano l’ipercolesterolemia come fattore di rischio cardiovascolare, ma non hanno ancora avuto un evento
• Prevenzione secondaria: per evitare possibili recidive in pazienti con un evento cardiovascolare pregresso

Colesterolo e statine: per cosa vengono usate

Il colesterolo è una molecola essenziale per il nostro organismo sia come componente delle membrane cellulari sia come precursore di altre molecole, come ormoni, vitamina D e acidi biliari. La maggior parte del colesterolo presente nel nostro corpo viene sintetizzato, mentre solo una piccola parte viene introdotta quotidianamente con la dieta. Il colesterolo in sé, dunque, non deve generare preoccupazioni, ma è opportuno prestare attenzione quando i livelli ematici risultano elevati, fenomeno definito ipercolesterolemia. L’ipercolesterolemia in relazione ai fattori scatenanti può distinguersi in:

- Ereditaria o primaria, dovuta a mutazioni dei geni responsabili per i processi metabolici di colesterolo o trigliceridi. Un esempio è l’ipercolesterolemia familiare;

- Acquisita, sviluppatasi a seguito di condizioni cliniche correlate, come obesità e diabete, oppure a causa di comportamenti a rischio, come sedentarietà, alimentazione ricca di grassi saturi, abuso di alcol e tabagismo.

Tipologie di colesterolo

Nelle analisi del sangue la quantità di colesterolo ematico viene indicata analizzando i valori dei suoi trasportatori, le lipoproteine, che si dividono principalmente in:

• ‍HDL (colesterolo buono): lipoproteine ad alta densità (HDL= High Density Lipoprotein), conosciute anche come “colesterolo buono” perchè trasportano l’eccesso di colesterolo verso il fegato per consentirne l’eliminazione

• LDL (colesterolo cattivo): lipoproteine a bassa densità (LDL=Low Density Lipoprotein) conosciute come “colesterolo cattivo”. Queste favoriscono l’accumulo di colesterolo nei vasi sanguigni, fenomeno che porta alla formazione della placca aterosclerotica.

Quando il colesterolo LDL risulta alto o in presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, come ipertensione, diabete, abitudine al fumo o obesità, può rendersi necessario un trattamento per ridurre il colesterolo. Le statine rappresentano l’opzione farmacologica di più comune impiego, poiché sono in grado di ridurre sia il colesterolo totale e le LDL. L’abbassamento deilivelli di colesterolo circolante è apprezzabile già nelle prime settimane di trattamento, mentre l’effetto preventivo nei confronti dell’aterosclerosi si rileva dopo mesi di terapia costante. Per questo motivo i benefici clinici (riduzione degli ictus, infarti e mortalità) richiedono qualche anno prima di risultare evidenti.

Tipologie di statine: caratteristiche principali

Le statine disponibili (atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina,simvastatina, pravastatina e pitavastatina) presentano caratteristiche differenti, che potrebbero influenzare la scelta terapeutica:

1)       Capacità ipocolesterolemizzante: atorvastatina e rosuvastatina consentono una maggiore riduzione della concentrazione di colesterolo ematico in un minor arco temporale e vengono impiegate nei casi più critici;

2)       Caratteristiche chimico-fisiche: le statine lipofile (atorvastatina, lovastatina e fluvastatina), grazie alla maggiore solubilità nelle componenti grasse, attraversano con facilità le membrane cellulari. Questo comportamento ne favorisce la penetrabilità sia nelle cellule epatiche, target terapeutico, sia nelle altre cellule, come i miociti (cellule muscolari). Le statine idrofile (pravastatina erosuvastatina), non avendo tale affinità per le membrane, per permeare nelle cellule devono sfruttare dei trasportatori di membrana specifici (OATP1B1/3 eOATP2B1). Questi trasportatori sono fortemente espressi sugli epatociti e ciò garantisce una maggior selettività d’azione sul fegato, riducendone la distribuzione sistemica.

3)       Metabolismo: tutte le statine, ad eccezione della pravastatina, vengono metabolizzate a livello epatico dal complesso del citocromo P450. Tuttavia, tra loro può variare l’affinità per le isoforme dei citocromi P450 e, conseguentemente, il rischio di interazioni con terapie farmacologiche concomitanti. Il succo di pompelmo, ad esempio aumenta le concentrazioni plasmatiche e il rischio di effetti collaterali dell’atorvastatina (dolori o rigidità muscolari, astenia, miopatieo rabdomiolisi), ma non della pravastatina o della fluvastatina.

‍

Questi ultimi due aspetti sono rilevanti e devono essere tenuti in considerazione, soprattutto in pazienti anziani che assumono diversi farmaci, poiché è possibile che si instaurino processi di competizione per i trasportatori di membrana o per icitocromi, con il rischio di interazioni clinicamente importanti.

‍

Come prendere le statine correttamente

La sintesi del colesterolo avviene di notte: per questo le statine vanno assunte la sera.

Inoltre, non è sufficiente assumere solo la statina per garantire una riduzione dei livelli di colesterolo nel sangue, ma è necessario agire sinergicamente sugli stili di vita e sulle abitudini alimentari.

L’aderenza alla terapia è, tuttavia, una delle principali problematiche associata all’assunzione di statine; si registra, infatti, che quattro persone su dieci  non assumano le statine in modo costante. Sebbene non si percepiscano miglioramenti delle proprie condizioni cliniche durante il periodo di trattamento, rispetto al prima, poiché l’effetto terapeutico delle statine non è percettibile, sospendere la terapia o non assumerla con la corretta costanza ne vanifica l’efficacia a lungo termine. Infine, è necessario tener presente che alcuni fattori possono influenzare l'efficacia o la sicurezza delle statine. Può essere necessario evitare l’assunzione di pompelmo e succo di pompelmo e limitare le bevande alcoliche, che possono aumentare i possibili effetti indesiderati a carico del fegato.

Stile di vita e terapia

Contemporaneamente alla terapia farmacologica, è raccomandato:

• seguie una dieta equilibrata
• fare attività fisica reolare
• ridurre il consumo di alcol

La scarsa aderenza alla terapia riduce l’efficacia a lungo termine.

Rischi ed effetti collaterali delle statine

Gli effetti collaterali delle statine dipendono dal dosaggio e risultano quindi più frequenti e più marcati ai dosaggi superiori. Le statine, soprattutto quelle lipofile, sono in grado di inibire la sintesi del coenzima Q10, fondamentale ai mitocondri per la produzione di energia cellulare. Di questo secondo effetto ne risentono maggiormente le cellule muscolari che per contrarsi continuamente necessitano di molta energia.

Effetti più comuni

• dolori muscolari
• debolezza
• astenia

In caso di dolori muscolari è importante non interrompere autonomamente la terapia, ma valutare con il medico la strategia da intraprendere, come la riduzione del dosaggio, la sospensione temporanea della terapia, la sostituzione con un’altra statina o con un farmaco alternativo o con una terapia di associazione (es. con l’aggiunta di ezetimibe).

Nei casi rari:

• miopatie
• rabdomiolisi

Evidenze recenti

Dagli ultimi dati della ricerca emerge che le statine non causano la maggior parte degli effetti collaterali comunemente segnalati, e che più probabilmente questi sintomi siano riconducibili a cambiamenti dello stile di vita, stress o stanchezza. Una recenterevisione sistematica segnala che solo quattro degli oltre sessanta effetti collaterali maggiormente elencati nei foglietti illustrativi, siano effettivamente riconducibili all’assunzione delle statine: alterazione delle transaminasi epatiche, altre anomalie dei test di funzionalità epatica, alterazione della composizione urinaria ed edema, spesso di dubbia rilevanza clinica.

È opportuno segnalare che l’assunzione di statine può indurre un moderato aumento della glicemia e del rischio di diabete, con un effetto correlato al dosaggio. Ciononostante, il rapporto tra benefici e rischi nella riduzione complessiva del rischio cardiovascolare rimane favorevole.

Pazienti che non possono assumere statine

Gravidanza e allattamento

Le statine sono controindicate nel periodo gestazionale e durante l’allattamento. Il colesterolo è fondamentale per la formazione di membrane cellulari e la sintesi di steroidi, e una sua riduzione priverebbe il feto degli elementi essenziali per un corretto sviluppo. Per tale motivo alle donne in età fertile, in concomitanza all’impiego di statine, viene spesso raccomandata una terapia contraccettiva.

Bambini

Nei bambini e negli adolescenti si prediligono altre strategie terapeutiche, poiché ci sono pochi dati disponibili circa gli effettia lungo termine sulla crescita e lo sviluppo. L’impiego viene limitato a casi specifici (es. ipercolesterolemia congenita) con le dovute precauzioni.

‍

Malattie epatiche

L’impiego è sconsigliato nei soggetti che presentano una malattia epatica in fase acuta o che presentano livelli di transaminasi sieriche elevate, in quanto la statina potrebbe peggiorare ulteriormente una funzionalità epatica già compromessa. Possono essere impiegate, invece, in malattie epatiche croniche e stabili (come cirrosi e steatosi epatica) con accurati controlli periodici.

‍

Anziani

Nella popolazione anziana, prima di introdurre la terapia con statine, è importante valutare:

• aspettativa di vita
• rischio cardiovascolare
• interazioni farmacologiche

L’uso delle statine è guidato dal principio di prevenzione da eventi cardiovascolari; perciò, in pazienti con aspettativa di vita minore di un anno viene raccomandata la sospensione del trattamento. Analogamente, in soggetti con più di 80 anni in prevenzione primaria è doveroso valutare attentamente il profilo rischio-beneficio del trattamento (fattori di rischio cardiovascolare, aspettativa di vita, fragilità e interazioni farmacologiche), in quanto con l’avanzare dell’età tale bilancio può modificarsi. Sebbene la maggior parte degli studi confermi l’efficacia nella riduzione di mortalità anche in questa fascia di popolazione, ad un aumento di fragilità e multimorbilità si associa un incremento del rischio di eventi avversi. In questi casi, dopo aver discusso con il paziente, è opportuno considerare la de-prescrizione delle statine.

‍

Alternative naturali alle statine

Molto popolare trai prodotti per la gestione del colesterolo è il riso rosso fermentato, un alimento che contiene la monacolina k, molecola strutturalmente analoga alla lovastatina. Sebbene venga reputata, erroneamente, più sicura delle statine perché di derivazione naturale, in realtà la monacolina k condivide con la lovastatina non solo il meccanismo d’azione, ma anche gli effetti collaterali, come documentato da numerosi studi di farmacovigilanza.

Inoltre, gli integratori sono sottoposti a controlli e criteri regolatori meno stringenti rispetto ai medicinali, anche relativamente alla standardizzazione delle quantità degli attivi. Ne consegue che la quantità di monacolina k possa subire fluttuazioni anche in confezioni appartenenti allo stesso lotto di integratori, fenomeno che si traduce in una variabilità dell’effetto atteso. Nel2024 in Giappone, ad esempio sono stati ritirati diversi lotti di integratori a base di riso rosso fermentato, a seguito di numerose segnalazioni di eventi avversi e di cinque decessi associati a tossine sviluppatesi durante la fermentazione del riso e non eliminate nel prodotto finito.

Altre sostanze naturali che presentano efficacia nella riduzione del colesterolo sono i fitosteroli, molecole presenti in diversi alimenti (frutta a guscio, oli vegetali e soia in maggior misura). I fitosteroli sono in grado di limitare l’assorbimento intestinale del colesterolo e presentano una modesta efficacia nella riduzione del colesterolo LDL. Sebbene presentino un buon profilo di sicurezza, affinché si instauri l’effetto ipocolesterolemizzante è necessaria un’assunzione giornaliera almeno quattro volte superiore rispetto al normale apporto giornaliero e non ci sono solide evidenze di efficacia sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori.

‍