Mario Salmona

Capo Dipartimento
Head of Department
Biochimica e Farmacologia molecolare
Biochemistry and Molecular Pharmacology

Capo Dipartimento

Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare

Capo laboratorio

Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine

BIO

Mario Salmona ha un background di biochimica, di biofisica e di farmacologia molecolare che gli ha permesso di affrontare problemi relativi alla biologia di base e applicata in varie aree della ricerca durante le diverse fasi della sua lunga carriera scientifica, che copre un periodo  di oltre 40 anni. Nei primi anni settanta e ottanta, la farmacologia quantitativa era ancora agli inizi e gran parte degli sforzi nel campo erano dedicati a stabilire le relazioni tra i livelli plasmatici e tissutali dei farmaci e  dei loro metaboliti per comprenderne i meccanismi d’azione. Questo tipo di studi è stato possibile grazie allo sviluppo di metodi analitici sensibili e specifici per la misura dei farmaci in campioni biologici complessi. Il progresso della farmacologia quantitativa è stato accompagnato da un notevole sviluppo delle tecniche biochimiche che sono stati fondamentali nella definizione dei meccanismi alla base degli effetti terapeutici dei farmaci sia in vivo che in vitro.

Dal 1971al 1985, prima come dottorando e, successivamente, come responsabile di un piccolo gruppo di ricerca, la sua attività sperimentale si è concentrata su problemi legati al metabolismo e alla farmacodinamica di agenti antitumorali e cancerogeni chimici presenti nell’ambiente. Il suo gruppo ha fornito alcuni contributi significativi nella definizione degli organelli subcellulari responsabili della generazione di intermedi metabolici a vita breve responsabili dell'attività citotossica e cancerogena di molecole in grado dilegarsi al DNA. Il suo gruppo è stato tra i primi a dimostrare l'importanzadelle monoossigenasi citocromo-P450 dipendenti presenti all’interno dellemembrane nucleari in grado di produrre dei metaboliti reattivi dannosi per ilDNA.

Venticinque anni fa ha instaurato una proficua collaborazione scientifica con il dott. FabrizioTagliavini (Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano). Questo sodalizio di lunga data ha spostato e riorientato i suoi interessi allo studio di disordini neurodegenerativi caratterizzati da meccanismi etiopatogenetici che coinvolgono l'aggregazione e la deposizione di proteine ​​amiloidogeniche all'interno e all'esterno della cellula neuronale. I dettagli molecolari e biofisici alla base della deposizione di beta-amiloide erano in gran parte sconosciuti. L'interazione scientifica con il dott. Tagliavini è stata altamente sinergica sia in termini di esperienza scientifica sia in termini di approcci metodologici.

Negli ultimi 15 anni in particolare, questa collaborazione ha permesso il raggiungimento di importanti risultati scientifici altrimenti impossibili da ottenere da ogni singolo gruppo. Il suo ruolo principale in questa interazione si è caratterizzata nello studio da un punto di vista chimico-fisico della formazione di beta-amiloide. Il suo gruppo è stato il primo a identificare e sintetizzare la sequenz apeptidica (Prp106-126) che stimola l'aggregazione della proteina ​​prionica (Forloni et al., Nature 362: 543-546,1993). Questa osservazione ha portato allo sviluppo di test biochimici in vitro per lo studio dell'aggregazione e della deposizione della proteina prionica.

La definizione dell'ultra-struttura degli aggregati è stata utile per proporre una nuova strategia terapeutica basata sull'uso di molecole planari, come le tetracicline, per disaggregare le strutture di beta-amiloide. Questa di strategia si è dimostrata molto promettente sia a livello preclinico che clinico (Tagliavini et al., J Mol Biol. 300: 1309-22, 2000, Tagliavini et al.,Science 276: 1119-22,1997). Infatti, l'analogo della tetraciclina, la doxiciclina, è attualmente in sperimentazione clinica di fase II per il trattamento della malattia sporadica di Creutzfeldt-Jakob, e l’insonnia fatale familiare, (EudractCT n. 2006-001858-27; J Med Chem. 56(15):5987-6006,2013).

Questo ricerca rappresenta dunque un esempio di terapia mirata guidata da osservazioni iniziali a livello clinico che, grazie ad a studi chimico-fisici di base, hanno permesso di identificare delle nuove molecole con potenziali attività terapeutiche.

Un altro risultato importante della collaborazione con il il gruppo del dott. Tagliavini è rappresentato da una osservazione di un unico cluster familiare di malattia precoce dell'Alzheimer caratterizzato da una nuova mutazione recessiva della proteina APP (Di Fede et al., Science 323: 1473-77, 2009). Il gruppo di Salmona ha chiarito i meccanismi a livello molecolare alla base della trasmissione recessiva della malattia, utilizzando degli approcci chimico-fisici. In particolare il suo gruppo ha prospettato un nuovo approccio terapeutico alla malattia basato sull'uso di peptidi in grado di inibire l'aggregazione di frammenti amiloidogenici di APP (Di Fede et al., Sci Rep . 11; 6: 20949, 2016;Cantù et al., 14; 7: 5510, 2017; Diomede et al., Neurobiol Dis. 88: 75-84,2016; Cimini et al., Neurobiol Dis.89: 101- 11, 2016)

 

Mario Salmona partecipa attivamente a diversi comitati scientifici nazionali e internazionali, attualmente è responsabile della Piattaforma per le Piccole Molecole dell’ European Infrastructurefor Translational Medicine (EATRIS). Questa organizzazione ha i seguenti due obiettivi primari:

1. Rendere disponibili le capacità e le competenze dell'infrastruttura di ricerca traslazionale ai propri membri per promuovere dei progetti di ricerca di elevata qualità e clinicamente promettenti. EATRIS intende ottimizzare il processo dello sviluppo di farmaci innovativi e stimolare progetti comuni clinicamente rilevanti;

2. Sostenere l'innovazione e il progresso nel campo della medicina traslazionale, facilitando la crescita di una comunità scientifica “traslazionale” per condividere, sviluppare ed implementare nella pratica clinica le innovazioni tecnologiche. La medicina traslazionale è supportata anche attraverso la  formazione continua sia dei ricercatori e deiclinici sia dei giovani  dottorandi emedici.

Dal 1972, complessivamente, Mario Salmona ha pubblicato più di 390 articoli, il  numero totale delle sue citazioni è di 15.500 e il suo indice H è di 67 (fonte: Google Scholar, 2019).

Head of Department

Department of Molecular Biochemistry and Pharmacology

Head of Laboratory

Laboratory of Biochemistry and Protein Chemistry

BIO

Mario Salmona’s is in the broad fields of biochemistry, biophysics and molecular pharmacology, which allowed me to approach specific problems relating to basic and applied biology in various areas of research during the different phases of my long scientific carrier, spanning more than 40 years. In the early seventies and eighties, quantitative pharmacology was still in its infancy and much of the efforts in the field were devoted to establish relationships between circulating/target tissue levels of drugs as well as derived metabolites and their therapeutic effects. This type of studies was spurred by the development of sensitive analytical methods for the determination of different types ofdrugs in complex biological samples. The progress in quantitative pharmacology was accompanied by an equivalent explosion in the biochemical techniques necessary to define the cellular mechanisms underlying the therapeutic effects of drugs both in vivo and invitro.  From 1971 to 1985, first as a young PhD student and subsequently as the supervisor of a small research group his experimental activity focused on problems related to the metabolism and pharmacodynamics of anti-tumour agents and environmentally significant chemical carcinogens. In those years, his group made some significant contributions in the definition of the subcellular organelles responsible for the generation of short-lived metabolic intermediates responsible for the cytotoxic and carcinogenic activity of DNA damaging agents.  They were among the first groups to demonstrate the significance of the cytochrome-P450 monooxygenases associated with the nuclear membranes in the generation of DNA damaging reactive metabolites. This type of early studies shaped mylong-lasting interest in the implementation and improvement of the wide range of biochemical and analytical techniques which still represent the core of the methodological approaches at the basis of the scientific activity conducted in my laboratory and in the Department that he directs.  This early phase of his career was highly productive and resulted in the publication of articles in peer-reviewedscientific journals.

Approximately 20 years ago he established a very fruitful scientific collaboration with Dr Fabrizio Tagliavini (Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano).  This long-standing scientific association shifted and re-focussed his interests to the study of neurodegenerative disorders characterized by an etiopathogenetic mechanism involving the aggregation and deposition of amyloidogenic proteins inside and outside the neuronal cell. The two best-known examples of this type of pathology are Alzheimer’sdisease and prion protein diseases. The molecular and biophysical details at the basis of beta-amyloid deposition are largely unknown.  Besides, there is still an important and unmet need for the design of efficacious therapeutic strategies. The scientific interaction between Dr Tagliavini’s and his groups is highly complementary both in terms of scientific expertise and background as well as in terms of methodological approaches. In the last 15 years, this association has led to the achievement of important scientific results otherwise impossible to obtain by each individual group.  His main role in this interaction relates to the study of the biophysics, structure and dynamics ofthe process underlying the formation of beta-amyloid.  His group was the first one to synthesize and characterize the core peptidic domain responsible for the aggregation of prion proteins (Forloni et al., Nature362:543-546,1993).  This led to the development of in vitro and cell-free assays for the study of prion protein aggregation and deposition.  Definition of the ultra-structure of the aggregates was instrumental in proposing a novel therapeutic strategy based on the use of planar molecules, such astetracyclines, to dissolve beta-amyloid structures.  This type of strategy has proved very promising at both the pre-clinical and clinical level (Tagliavini et al., J Mol Biol. 300:1309-22, 2000,Tagliavini et al., Science276:1119-22,1997).  Indeed, the tetracycline analogue, doxycycline, is currently in phase II clinical trial for the treatment of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, the most common form ofprion disease in humans (EudractCT No. 2006-001858-27).  This represents an example of targeted therapy driven by initial observations made at the structural level, using thebiophysical techniques implemented in his laboratory over the course of thelast several years.  In addition, it is the result of the translational approach implemented within the frame of his collaboration with Dr Tagliavini.  One ofthe most significant scientific result of our collaboration is represented by the articles (Di Fede et al., Science 323:1473-77,2009), in which they describe and characterize a unique familial cluster of precocious Alzheimer’s disease characterized by a novel mutation in the APP protein and a recessive modality of transmission.  His role in the study was major and concentrated on the definition of the structural and molecular mechanisms underlying the recessive transmission of the disease using appropriate in vitro tests of aggregation. The portion of the work conducted by his group hasfar-reaching implications as it suggests a new therapeutic approach to the disease based on the use of carefully designed peptides capable of inhibiting the aggregation of APP amyloidogenic fragments (Di Fede et al., Sci Rep. 11;6:20949, 2016; Cantù et al., 14;7:5510, 2017; Diomede et al., Neurobiol Dis.88:75-84, 2016; Cimini et al., Neurobiol Dis.89:101-11, 2016)

He has served  in several national and international scientific committees, presently he is responsible for the Small Molecules Platform of “The European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine” (EATRIS). This organization has two primary long term objectives:

1. to make academic translational research infrastructure capacity and expertise available - from members (members here signifying states participating in the ERIC, in accordance with regulation (EC) No 723/2009) in an efficient, effective and equitable manner to third parties, in order to advance high quality and clinically promising research projects from around the EU, so that EATRIS can facilitate further optimisation of the pharmaceutical discovery and development process and rejuvenate the pipeline with high potential, clinically relevant projects.

2. to support innovation and advancement of the field of translational science - by facilitating the growth of a translational science community in which technological innovations, best practice and experiences are structurally exchanged, developed, and implemented into practice.  The discipline is further supported through the development of a wide range of learning and education options for current professionals and biomedical students.

 

Since 1972 on the overall he has published more than 390 papers, his total number of citations is 15.500, and his H-index is 67 (source: Google Scholar, 2019).

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