Sono decenni che scienziati da tutto il mondo studiano l’RNA, nonostante le difficoltà tecniche legate alla struttura stessa della molecola.
Mentre il DNA è una molecola a doppio filamento e quindi stabile, l’RNA in natura si ritrova più frequentemente come un singolo filamento che lo rende facilmente degradabile.
Esistono tre tipi diversi di RNA, comuni a tutti gli organismi cellulari e tutti coinvolti nella sintesi delle proteine:
Pochissimi studiosi avrebbero scommesso sul futuro terapeutico dell’RNA messaggero, ma oggi sono proprio queste molecole che stanno facendo la differenza.
L’RNA messaggero è stato scoperto nel 1961. Ricopre un ruolo fondamentale per la sopravvivenza dell’essere umano, essendo indispensabile per produrre le proteine.
La ricetta per la produzione delle proteine viene “custodita” sì nel DNA, ma è poi l’RNA messaggero che la distribuisce in tutte le cellule dando informazioni circa il momento e il luogo di produzione.
L’RNA messaggero è quindi una sorta di postino che trasmette importanti messaggi alle cellule. Da qui nasce l’idea negli anni ’90 di utilizzare degli RNA messaggeri sintetici a scopo terapeutico: introdurre all’interno delle cellule un’informazione, l’RNA messaggero per l’appunto, per produrre una proteina terapeutica.
Il primo grosso limite che i ricercatori hanno dovuto fronteggiare è stata l’instabilità dell’RNA e la sua tendenza a degradarsi velocemente. Infatti, mentre il DNA è un acido nucleico costituito da un doppio filamento, organizzato in una doppia elica, che conferisce quindi a questa molecola una grande stabilità, l’RNA, invece, è una molecola a singolo filamento, più fragile.
Il rischio è che venga rapidamente “demolita” prima ancora di aver portato il messaggio all’interno delle cellule.
Grazie alla scoperta delle nanotecnologie, è stato possibile superare questo ostacolo: inglobando le delicate molecole di RNA all’interno di piccolissime bolle di grasso (nanoparticelle lipidiche), queste riescono a raggiungere la loro destinazione ancora integre. Lo strato di grasso si fonde con la membrana esterna delle cellule così che le molecole di RNA messaggero vengano rilasciate all’interno della cellula stessa.
I vaccini a mRNA sono vaccini contenenti RNA messaggero (mRNA) che porta al suo interno le istruzioni per produrre una determinata proteina virale. Nel caso di SARS-CoV-2 la proteina è la Spike. Una volta all’interno delle cellule del nostro corpo, l’mRNA fa sì che la proteina virale venga da loro prodotta, fungendo da stampo. La proteina virale verrà in seguito rilasciata nel sangue, dove verrà riconosciuta come estranea dal sistema immunitario, che di conseguenza produrrà anticorpi specifici in grado di aggredire tutto il virus, in caso di necessità.
Questi anticorpi persistono solo temporaneamente nel sangue (tra 4 e i 6 mesi). Ma il nostro corpo ricorda come difendersi da successive infezioni di SARS-CoV-2, grazie a cellule immunitarie definite proprio della memoria.
Negli anni ’80 è stata prodotta la prima molecola di mRNA sintetico: l’allora neolaureato Robert Malone riuscì a far produrre alle sue cellule di laboratorio la proteina di suo interesse. Come? Mescolando le molecole di RNA appena sintetizzato a goccioline di grasso. Da lì l’ipotesi: se le cellule riescono a produrre proteine a partire da mRNA che viene dall’esterno, si può considerare l'RNA un farmaco?
Qualche anno dopo, questo traguardo ha spinto la biologa ungherese Katalin Karikò e l’immunologo Drew Weissman a sviluppare un vaccino a mRNA per l’HIV. Successivamente i due scienziati capirono che bastava semplicemente modificare la struttura di uno dei mattoncini che costituiscono l’RNA per placare la risposta infiammatoria innescata nei modelli animali da queste piccole molecole.
La ricerca e lo sviluppo di vaccini a mRNA venivano però considerati ancora troppo costosi dalle aziende farmaceutiche. Fino al 2000, quando nacquero BioNTech e Moderna. La piattaforma a mRNA è stata presa in considerazione per lo sviluppo di vaccini contro agenti patogeni infettivi, soprattutto dopo i tanti fallimenti dei vaccini convenzionali (vedi l'HIV-1, il virus dell’herpes simplex e il virus respiratorio sinciziale).
Fu subito chiaro quanto i vaccini a mRNA soddisfino i requisiti di un vaccino clinico ideale: sicuro, versatile e di veloce disegno, progettazione e produzione, anche su larga scala. La ricerca sui vaccini a mRNA ha raggiunto il suo picco tre anni fa, in tempi non sospetti.
I campi applicativi dei vaccini a mRNA vanno oltre il Covid-19: la ricerca sta prendendo in considerazione lo sviluppo di vaccini di questo tipo che combattano anche altri coronavirus e altre malattie infettive. Così come i virus dell’influenza, dell’herpes, dell’epatite C, dell’HIV, della malaria, e per il morbo di Lyme. Ed infine nulla toglie che in un futuro non troppo lontano si sviluppino vaccini anche contro malattie genetiche rare, orfane di cura.
Mentre i vaccini a mRNA per il Covid-19 stimolano la nostra risposta immunitaria per proteggerci dal virus (prevenzione), un vaccino a mRNA per i tumori stimola il sistema immunitario dei pazienti ad attaccare le cellule tumorali (terapia).
È stato dimostrato, infatti, che i vaccini a mRNA sono in grado di scatenare sia una risposta anticorpale per combattere il “nemico”, come nel caso del Covid-19, sia una risposta cellulare. Sono proprio le cellule T quelle che possono annientare le cellule tumorali, grazie alle informazioni ricevute dalle molecole di RNA messaggero.
Un vaccino a mRNA nel settore oncologico prende di mira le nuove proteine che si formano sulle cellule tumorali quando si verificano specifiche mutazioni nel DNA, chiamate neoantigeni. I neonatigeni rappresentano una specie di firma personale in ciascun paziente. Per questo motivo rappresentano una vera sfida non solo dal punto di vista della tecnologia vaccinale ma anche dal punto di vista della medicina personalizzata.
Inizialmente la piattaforma del vaccino a mRNA di BioNtech era stata sviluppata e testata nell’uomo come vaccino sperimentale in 13 pazienti affetti da melanoma nel 2008. La risposta immunitaria innescatasi in seguito a vaccinazione è stata molto elevata e il rischio di sviluppare nuove lesioni metastatiche si è significativamente ridotto.
Moderna, invece, aveva sviluppato un vaccino a mRNA per tumori solidi. Usato in combinazione con un inibitore del checkpoint (che rende il sistema immunitario “disinibito”), il vaccino è stato in grado di ridurre il tumore in sei pazienti su 20.
Quando il nuovo coronavirus SARS-CoV2 ha cominciato a diffondersi in tutto il mondo destando molte preoccupazioni, Moderna si è subito messa all’opera per sviluppare un prototipo di vaccino non appena la sequenza del genoma del virus è stata resa nota. Insieme al National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) degli Stati Uniti ha avviato studi preclinici e clinici in meno di dieci settimane.
Anche la BioNTech, dopo aver deciso di collaborare con la Pfizer, ha avviato trial clinici già nel marzo 2020, passando dai primi test all'autorizzazione in emergenza in meno di otto mesi.
Al contrario di quanto dichiarano tante fonti attraverso fake news, non sono state assolutamente saltate tappe fondamentali nel processo di sviluppo e autorizzazione di questi vaccini. Anzi, la velocità con cui sono stati ottenuti i vaccini è da attribuirsi al bagaglio scientifico e tecnologico acquisito negli anni e alla grossa quantità di risorse economiche, sia pubbliche che private, messe a disposizione in tutto il mondo.
Non dimentichiamoci inoltre del grande sforzo messo in atto dagli enti regolatori per valutare la documentazione messa a disposizione dalle industrie farmaceutiche al termine di ogni fase di ricerca clinica. Nella scienza e nella medicina, infatti, non esistono scoperte “inattese”: tutto si basa su anni e anni di ricerca, fatta di successi, fallimenti e tanti imprevisti. Grazie a queste solide fondamenta è stato possibile sviluppare in tempi record i primi vaccini basati su mRNA per fermare la diffusione del Covid-19.
Un vaccino ha lo scopo di stimolare il sistema immunitario a difendersi da determinate malattie, “presentandogli” l’agente patogeno in via preventiva.
Oggi la maggior parte dei vaccini è a base di virus attenuati o morti.
I vaccini a mRNA, invece, usano un codice genetico, quello contenuto appunto nella molecola di RNA messaggero, per istruire le cellule del nostro corpo a produrre proteine che poi il sistema immunitario riconoscerà come estranee producendo anticorpi e in seguito cellule della memoria.
Per sapere come funziona, leggi qui.
L’ansia maggiore di questo ultimo periodo deriva dal dubbio di eventuali effetti indesiderati a lungo termine di questi "nuovi" vaccini a mRNA.
La letteratura scientifica riguardo a questo approccio innovativo non riporta esempi di effetti a lungo termine, in quanto il tempo di permanenza di una molecola di mRNA all’interno dell’organismo è davvero breve. La loro naturale instabilità fa sì che vengano eliminate rapidamente, entro due giorni dalla somministrazione.
La campagna vaccinale è iniziata da quasi un anno e oggi si contano più di sette miliardi di persone che hanno ricevuto una dose o la vaccinazione completa con tutti i vaccini a disposizione. In Italia stime aggiornate riportano che i vaccini somministrati maggiormente sono stati proprio quelli a mRNA (Pfizer e Moderna). Al momento non sono stati registrati segnali di allarme comparsi a distanza di tempo dall'inoculazione: il sistema di sorveglianza continuerà sempre a monitorare la loro sicurezza a scopo precauzionale, così come si fa per qualsiasi altro farmaco.
La differenza tra un vaccino a mRNA e uno a vettore virale consiste nel modo di fornire alla cellula le istruzioni per produrre la proteina virale. Nel caso di vaccini a mRNA, l’informazione viene portata all’interno della cellula da una molecola di RNA messaggero, che viene utilizzata come stampo dalle cellule per produrre la proteina estranea.
Nel caso di un vaccino a vettore virale, l’informazione per la proteina estranea è racchiusa all’interno di una molecola di DNA, incapsulata dentro ad un virus, generalmente un adenovirus reso prima innocuo. La sequenza di DNA verrà trasformata (o in gergo trascritta) prima in una molecola di mRNA e poi trasformata (o in gergo tradotta) in una proteina in grado di stimolare una risposta immunitaria specifica. Saranno così prodotti sia anticorpi che cellule immunitarie.
Fonti:
The tangled history of mRNA vaccines
Raffaella Gatta - Content Manager
In collaborazione con Susanna Tomasoni - Laboratorio Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare - Dipartimento di Medicina Molecolare
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