La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è la forma di tumore più frequente nei bambini. Ogni anno solo in Italia si ammalano circa 400 bambini, ma grazie ai grandi progressi della ricerca scientifica, l’85-90% guarisce.
La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA o ALL - Acute Lymphoblastic Leukemia) è un tumore del sangue, che origina da cellule del sistema immunitario, nel midollo osseo, che iniziano a crescere in maniera incontrollata.
La causa è legata a una o più mutazioni nel DNA di una cellula, chiamata linfoblasto, che in condizioni normali dovrebbe moltiplicarsi dando vita a globuli bianchi (linfociti) nuovi, che sostituiscono quelli ormai “vecchi”. Il DNA mutato porta il linfoblasto a moltiplicarsi in cellule leucemiche e ad accumularsi all’interno del midollo osseo, per poi entrare nel sangue raggiungendo anche i linfonodi, la milza, il fegato fino ad arrivare al sistema nervoso centrale.
La Leucemia Linfoblastica Acuta è stata classificata in passato in tre tipi diversi, sulla base della classificazione FAB - Francese-Americana-Britannica- che si rifaceva all’aspetto morfologico delle cellule tumorali osservate al microscopio.
Oggi, questa classificazione è stata sostituita dalla classificazione basata sull’immunofenotipo, che si rifà a specifiche molecole presenti sulle cellule tumorali, diverse a seconda del tipo di cellula immunitaria e del suo stadio di maturazione. Infatti, il linfoblasto, cellula progenitrice dei globuli bianchi di tipo linfoide, può dare origine ai linfociti B oppure ai linfociti T. Perciò, a seconda delle cellule coinvolte, si distinguono leucemie linfoblastiche a cellule B (l’80% delle leucemie linfoblastiche pediatriche) o leucemie linfoblastiche a cellule T.
Le leucemie linfoblastiche a cellule B si suddividono ulteriormente in LLA common, LLA pre-B, LLA pro-B e LLA a cellule mature.
Tra tutti i tipi di leucemia, la leucemia linfoblastica acuta è quella più frequente in età pediatrica. Secondo i dati riportati dall’Associazione Italiana Registri Tumori, i bambini che si ammalano di leucemia linfoblastica acuta sono circa 40 su 1.000.000, con un’incidenza leggermente più alta nei maschi rispetto alle femmine. L’età di insorgenza è tra 2 e 5 anni, ma può manifestarsi anche nei bambini durante il primo anno di vita.
Esistono poi anche altre caratteristiche che predispongono al rischio di sviluppare la leucemia linfoblastica acuta, ad esempio alcune malattie genetiche come la sindrome di Down o alcune malattie del sistema immunitario.
Quando le cellule tumorali leucemiche prendono il sopravvento sulle cellule sane del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine), possono iniziare a presentarsi i primi sintomi della malattia. Il bambino può diventare pallido, debole e stanco a causa di una riduzione del numero di globuli rossi (anemia), può ammalarsi più frequentemente e facilmente a causa di riduzione dei globuli bianchi (leucopenia), presentando febbriciattola cronica. Inoltre, il bambino può essere più soggetto a sanguinamenti e formazione di lividi a causa di una diminuzione del numero di piastrine (piastrinopenia).
La crescita incontrollata delle cellule leucemiche può causare un ingrossamento dei linfonodi e anche del fegato e della milza. Altri sintomi della LLA sono:
Dal momento che molti di questi sintomi sono comuni anche ad altre malattie meno gravi della LLA, è importante ottenere una diagnosi tempestiva per identificare al più presto la malattia.
Scegliere il miglior trattamento per curare la Leucemia Linfoblastica Acuta dipende da diversi fattori: ad esempio, il tipo di patologia e l’eventuale presenza di mutazioni nel DNA del paziente. Ad esempio, bambini affetti da Sindrome di Down risultano più fragili e sopportano meno bene i trattamenti che inibiscono la crescita delle cellule tumorali. Per questo motivo, la loro prognosi è meno favorevole rispetto a quella dei bambini che non presentano mutazioni nel DNA dei tessuti non malati.
La terapia della LLA si basa su protocolli che prevedono la somministrazione di diversi chemioterapici e si articola in 4 fasi consecutive: induzione, consolidamento, re-induzione e mantenimento. A causa della potenza di questi farmaci, capaci di distruggere massivamente le cellule tumorali presenti nel midollo osseo, le fasi più critiche sono l’induzione (circa 3 mesi) e la re-induzione (circa 2 mesi). Il trattamento ha come scopo ridurre progressivamente il numero di cellule malate e di raggiungere uno stato chiamato di remissione completa, poi consolidata in maniera progressiva e totale con ulteriori trattamenti fino ad ottenere, successivamente, la guarigione.
La chemioterapia viene effettuata a cicli, così da permette al bambino di riprendersi tra una somministrazione e l’altra. La combinazione di più farmaci viene somministrata al paziente per via endovenosa, intramuscolare o orale, in genere per 2-3 anni.
Esistono poi terapie a bersaglio molecolare utilizzate in pazienti portatori di una specifica mutazione genetica (il cromosoma Philadelphia) che fa produrre loro una proteina anomala, chiamata Bcr/Abl. Questa mutazione li rende sensibili a farmaci che prendono di mira determinate molecole (recettori) presenti sulla superficie delle cellule tumorali, gli inibitori delle tirosin kinasi. Questi farmaci, in grado di bloccare l’attività della proteina Bcr/Abl, che sostiene la crescita incontrollata della cellula leucemica, possono essere somministrati assieme alla chemioterapia.
Quei bambini che non rispondono alla chemioterapia o in cui la malattia si ripresenta (recidiva) possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali. La somministrazione di chemioterapici in grandi quantità, infatti, può causare non solo la distruzione delle cellule tumorali nel midollo osseo ma anche effetti collaterali come la distruzione delle cellule sane. Per questo motivo, il paziente può ricevere per via endovenosa un trapianto di cellule staminali derivanti dal midollo osseo oppure dal sangue di un donatore (trapianto allogenico). Le cellule staminali, però, per essere trapiantate devono almeno parzialmente essere compatibili per l’antigene leucocitario umano – HLA, ovvero per quella proteina presente sulla superficie delle cellule che sono responsabili della regolazione del sistema immunitario nell'uomo. Questo per evitare reazioni di rigetto post trapianto. Generalmente ad essere compatibile è un parente del paziente (fratello/sorella), ma si possono usare cellule provenienti da donatori che, pur non avendo un legame familiare, sono compatibili. Le cellule staminali del donatore, dunque sane, saranno responsabili della produzione di cellule del sangue nuove e non più leucemiche nel midollo osseo del paziente.
Oggi la leucemia linfoblastica acuta a cellule B può essere curata anche mediante immunoterapia, a base di anticorpi monoclonali o di cellule CAR-T. Questa nuova strategia terapeutica è rivolta soprattutto a coloro che non rispondono ai trattamenti convenzionali.
Le cellule CAR-T sono linfociti T normali appartenenti al paziente che vengono modificati geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro una molecola chiamata recettore chimerico antigenico, CAR. Grazie a questo recettore CAR, una volta reintrodotti nel paziente, i linfociti T ingegnerizzati sono in grado di riconoscere accuratamente le sole cellule tumorali ed eliminarle.
Nella LLA, l’evoluzione della malattia (prognosi) e la risposta alle terapie dipendono dalla presenza di alterazioni genetiche o cromosomiche spesso osservate nelle cellule leucemiche. Quando la terapia riesce ad essere efficace, si dice che il paziente va in remissione, e cioè non presenta più sintomi della malattia: il numero di globuli rossi, bianchi e piastrine torna ad essere normale e, nel midollo osseo, la presenza di linfoblasti leucemici (cellule tumorali) è ridotta a meno del 5%. Se questa percentuale, invece, è lievemente maggiore del 5%, si parla di malattia minima residua, che espone i bambini ad un maggior rischio di recidiva.
Oggi, grazie ai progressi della ricerca scientifica nel campo delle terapie, l’85% dei bambini che si ammala di questa patologia ha un’aspettativa di vita dalla diagnosi di 5 anni.
Le sfide dei ricercatori che si occupano di LLA sono da un lato garantire una vita in salute e senza effetti collaterali a lungo termine ai bambini che sopravvivono e guariscono, e dall’altro individuare strategie innovative sia in ambito di diagnosi precoce che di cure per azzerare il 15% di casi con basse aspettative di vita.
Il Laboratorio di Farmacologia antitumorale è impegnato da anni in progetti di ricerca farmacologici riguardanti farmaci utilizzati nella cura sulla LLA. I ricercatori, guidati da Massimo Zucchetti, conducono studi di monitoraggio terapeutico dei chemioterapici utilizzati contro la Leucemia Linfoblastica Acuta in collaborazione con la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma (MBBM) e con l’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP), che individua i bambini da inserire nei protocolli di diagnosi e cura.
Per ottenere la più alta percentuale di remissione e il suo mantenimento nel tempo, con il massimo beneficio terapeutico possibile e la minore incidenza di tossicità, è fondamentale durante molte delle fasi dei protocolli utilizzati l’impiego di un farmaco biologico chiamato asparaginasi. Questo farmaco sfrutta un deficit caratteristico delle cellule leucemiche, una sorta di tallone d’Achille biologico, privandole di un amminoacido fondamentale per la loro crescita, l’asparagina. Le cellule tumorali, infatti, non sono in grado di produrre autonomamente questo amminoacido e, in sua assenza, vanno incontro a distruzione e morte cellulare mediante un processo chiamato apoptosi. Con lo scopo di massimizzare l’efficacia terapeutica dell’asparaginasi è necessario assicurarsi che il farmaco funzioni adeguatamente nell’eliminare l’asparagina dal sangue. Per questo motivo è necessario un continuo monitoraggio terapeutico dei suoi livelli nel sangue dei pazienti.
Il monitoraggio terapeutico dell’asparaginasi grazie a una nuova metodica, ora anche in grado di misurare il farmaco di seconda linea, quello con asparaginasi estratta da una diversa fonte batterica, sta contribuendo a rendere più efficiente il trattamento, fornendo in tempo reale ai pediatri onco-ematologi preziosi dati utili per modificare tempestivamente, laddove necessario, farmaco, dosaggio e lo schema terapeutico nei bambini affetti da LLA.
Raffaella Gatta - Content manager
In collaborazione con Massimo Zucchetti - responsabile Laboratorio Farmacologia antitumorale
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