La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è in assoluto il tumore più frequente nei bambini e costituisce circa l’85% di tutti i casi di leucemia pediatrica. In Italia, si stimano circa 400 nuovi casi l’anno tra zero e 17 anni, con un picco di incidenza tra 2 e 5 anni e con una prevalenza leggermente maggiore nei maschi. Negli adulti è più rara e si manifesta soprattutto sopra i 65 anni.
Grazie ai progressi della ricerca, i tassi di sopravvivenza sono oggi molto elevati: a cinque anni dalla diagnosi superano il 90%, e per circa l'85% dei pazienti pediatrici è possibile parlare di guarigione. I nuovi protocolli, inoltre, prevedono un percorso di cura personalizzato in base alle caratteristiche del tumore e con maggiore attenzione alla qualità di vita, mentre terapie innovative promettono di migliorare ulteriormente la sopravvivenza quando la malattia è più aggressiva.
La Leucemia Linfoblastica Acuta è un tumore del sangue caratterizzato dalla crescita incontrollata di cellule immature del sistema immunitario, chiamate linfoblasti, dovuta a una o più mutazioni nel loro DNA. Il termine “acuta” indica che progredisce rapidamente.
In condizioni normali, i linfoblasti si dividono dando origine a nuovi globuli bianchi (i linfociti) che sostituiscono via via quelli più vecchi. “Errori” nel DNA, invece, possono portare un linfoblasto a moltiplicarsi in cellule leucemiche immature che si accumulano all’interno del midollo osseo, entrano nel sangue e possono raggiungere i linfonodi, la milza, il fegato e arrivare anche al sistema nervoso centrale.
Esistono due tipi principali di Leucemia Linfoblastica Acuta, a seconda che colpisca i linfoblasti che danno origine ai linfociti B (LLA-B) - la forma più frequente, che rappresenta circa l’80% dei casi pediatrici, più tipica nei bambini - o ai linfociti T (LLA-T), più comune negli adolescenti.
I sintomi compaiono precocemente quando le cellule leucemiche prendono il sopravvento sulle cellule sane del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine). Il bambino può diventare pallido, debole e stanco a causa di una riduzione del numero di globuli rossi (anemia), può ammalarsi più frequentemente a causa della riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) o presentare una lieve alterazione cronica della temperatura, e può essere più soggetto a sanguinamenti e alla formazione di lividi dovuti a una diminuzione del numero di piastrine (piastrinopenia). Quando le cellule leucemiche entrano nel circolo sanguigno, inoltre, possono causare un ingrossamento dei linfonodi, del fegato e della milza.
Altri possibili segnali sono:
- inappetenza
- perdita di peso
- nausea/vomito
- dolori alle ossa e alle articolazioni
- mal di testa
Il fatto che molti sintomi siano comuni ad altre malattie meno gravi può portare a un ritardo nella diagnosi, ed è quindi importante non sottovalutarli se persistono nel tempo.
Non è ancora noto cosa provochi questo tumore del sangue, ma esistono alcuni fattori genetici e ambientali che aumentano il rischio di svilupparlo. Tra i primi rientrano la sindrome di Down e alcune malattie rare come l’anemia di Fanconi, la sindrome di Bloom e l’atassia telangectasia, e alcune malattie del sistema immunitario; tra i secondi vi sono l'esposizione pregressa a radiazioni ionizzanti (per esempio per trattamenti come la radioterapia), a prodotti chimici (per esempio il benzene) e ad agenti chemioterapici. Ci sono, poi, altre condizioni che predispongono alla Leucemia Linfoblastica Acuta, come le sindromi mielodisplastiche.
Per la diagnosi della Leucemia Linfoblastica Acuta vengono analizzati principalmente il sangue periferico e il midollo osseo. I principali esami sono:
- Emocromo completo e analisi del sangue su vetrino: valutano il numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine e consentono di osservare anche eventuali cellule immature al microscopio.
- Aspirato midollare e biopsia osteomidollare: permettono di prelevare campioni di midollo osseo da un osso del bacino.
- Puntura lombare: consente di prelevare il liquor (liquido cefalorachidiano) del sistema nervoso centrale.
Sui campioni raccolti vengono effettuate diverse analisi:
- morfologica, per osservare le caratteristiche delle cellule e definire la fase della malattia;
- citogenetica, per studiare numero e struttura dei cromosomi;
- immunofenotipica, per identificare le caratteristiche delle cellule leucemiche;
- molecolare, per ricercare marcatori di malattia utili per la prognosi e il monitoraggio della risposta ai trattamenti.
Il percorso di cura nei bambini (tra 1 e 14 anni) prevede l’impiego combinato e concomitante di diverse terapie, che hanno l’obiettivo di eliminare progressivamente le cellule malate e di raggiungere uno stato chiamato remissione completa (quando le cellule leucemiche non sono più rintracciabili, la produzione di cellule del sangue è ripresa normalmente e non sono più presenti i sintomi). Si stima che circa il 98% dei bambini con leucemia linfoblastica acuta la raggiungano.
La remissione completa viene poi consolidata con ulteriori trattamenti al fine di ridurre il rischio che la neoplasia possa tornare e per ottenere, successivamente, la guarigione.
Il protocollo viene personalizzato: la scelta delle terapie, cioè, dipende da diversi fattori tra cui l’età del paziente, la presenza di altre patologie, le caratteristiche molecolari e genetiche del tumore (leucemia di tipo B o T, per esempio), la risposta iniziale ai farmaci e il rischio di recidiva.
Il trattamento standard di prima linea si basa sulla poli-chemioterapia e consiste nella combinazione di diversi farmaci somministrati secondo uno schema in 4 fasi, per una durata complessiva di circa due anni:
- Induzione: ha lo scopo di ottenere una remissione stabile. I regimi si basano su una combinazione di vincristina, corticosteroidi e asparaginasi, con o senza antracicline.
- Consolidamento: la scelta del regime dipende fortemente dal rischio di recidiva e può essere più o meno intensivo.
- Re-induzione: insieme alla fase precedente, ha lo scopo di ottenere la remissione completa, con la distruzione di ogni cellula leucemica residua.
- Mantenimento: si basa su chemioterapie orali che hanno lo scopo di ridurre ulteriormente il rischio di recidiva.
Può essere utilizzata per colpire eventuali cellule leucemiche a livello del sistema nervoso centrale, in particolare quando la chemioterapia non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Viene quindi impiegata soprattutto nei casi in cui è stato rilevato un coinvolgimento del cervello o delle meningi, oppure a scopo profilattico nei pazienti ad alto rischio.
Nei pazienti che non rispondono alla chemioterapia di induzione, o con un rischio elevato di ripresa della malattia dopo consolidamento e mantenimento, o che vanno incontro a recidiva poco dopo il termine del protocollo e che hanno una prognosi sfavorevole (circa il 5% dei casi, complessivamente), il trattamento d’elezione è il trapianto di cellule staminali emopoietiche allogenico, cioè da donatore (spesso un consanguineo del paziente). Questa strategia ha l’obiettivo di ripristinare la normale produzione delle cellule del sangue ed è potenzialmente curativa.
Esiste un tipo di leucemia chiamata Philadelphia positiva (Ph+), causata da uno “scambio di geni” tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22 che porta alla formazione di un cromosoma 22 più piccolo, chiamato “cromosoma Philadelphia” (dalla città dei ricercatori che lo hanno studiato per la prima volta). Questa mutazione è abbastanza frequente nei pazienti adulti (è presente in circa un quarto delle diagnosi) mentre è rara nei bambini (3-5%).
In questi specifici casi è possibile impiegare farmaci orali “mirati” (ossia, a bersaglio molecolare) chiamati inibitori della tirosin-chinasi, in grado di bloccare l’attività della proteina “difettosa” Bcr/Abl che sostiene la crescita incontrollata delle cellule leucemiche.
L’impiego di queste terapie mirate, anche in combinazione con la chemioterapia, ha consentito di ridurre il ricorso al trapianto di cellule staminali emopoietiche e di migliorare notevolmente la prognosi di questi pazienti, che oggi hanno una probabilità di guarigione di circa il 70%.
L’immunoterapia sta rivoluzionando l’onco-ematologia, compreso il trattamento della Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B. In particolare, nei casi che ricadono anche dopo il trapianto (circa il 20-25%), è oggi possibile ricorrere ad anticorpi monoclonali - in particolare il blinatumomab - o, in quelli più gravi, alla terapia cellulare CAR-T. Questo trattamento è stato sperimentato per la prima volta nel 2012 nei bambini proprio per un caso di Leucemia Linfoblastica Acuta (quello di Emily Whitehead, che all'epoca aveva sette anni), ed è disponibile in Italia dal 2019. Si basa su linfociti T prelevati dallo stesso paziente, modificati in laboratorio affinché siano in grado identificare e uccidere le cellule tumorali e poi reimmessi nel circolo sanguigno. Attualmente sono in corso studi per anticipare l’impiego dell’immunoterapia con anticorpi monoclonali e con cellule CAR-T a linee di trattamento più precoci.
I pazienti adulti presentano alcune specificità: da una parte la malattia può essere più aggressiva, dall’altra possono tollerare meno bene alcuni dei protocolli utilizzati nei bambini. Anche per questi motivi, si ricorre più frequentemente al trapianto di cellule staminali emopoietiche. In base alle caratteristiche della malattia e del paziente, anche in questa popolazione è possibile impiegare farmaci mirati e l’immunoterapia con anticorpi monoclonali e CAR-T, nei casi recidivanti e refrattari ai trattamenti di prima linea.
Il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale è impegnato fin dagli anni Novanta in progetti di ricerca sui farmaci impiegati per la Leucemia Linfoblastica Acuta pediatrica, con lo scopo di migliorare costantemente la pratica clinica e personalizzare gli schemi terapeutici. In particolare, il gruppo coordinato da Massimo Zucchetti e Roberta Frapolli conduce studi di monitoraggio dell’efficacia dei chemioterapici nei pazienti in collaborazione con l'Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP), la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori e la Fondazione Maria Letizia Verga.
Gli studi si sono concentrati soprattutto sulla L-asparaginasi, molecola scoperta più di 60 anni fa (estratta dal batterio Escherichia coli) e da allora caposaldo di tutti i regimi di poli-chemioterapia per la Leucemia Linfoblastica Acuta. I farmaci basati sulla L-asparaginasi sfruttano un deficit caratteristico delle cellule leucemiche, una sorta di tallone d’Achille biologico, privandole di un amminoacido fondamentale per la loro crescita, l’asparagina. Infatti, le cellule tumorali (al contrario di quelle sane) non sono in grado di produrre autonomamente questo amminoacido e, in sua assenza, vanno incontro a morte cellulare (mediante un processo chiamato apoptosi).
“In prima linea di trattamento oggi si utilizza la pegasparaginasi (la forma pegilata della L-asparaginasi) e, grazie a uno studio condotto - per la parte farmacologica - dall'Istituto Mario Negri a livello nazionale, esiste un protocollo standard per accertare che il farmaco elimini efficacemente l'asparagina dal sangue dei pazienti e verificare se eventuali reazioni avverse alla poli-chemioterapia dipendano dalla pegasparaginasi o meno”, spiega Cristina Matteo, ricercatrice presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale.
Si è inoltre da poco concluso uno studio sul farmaco di seconda linea di trattamento, la crisantaspasi (L-asparaginasi derivata da Erwinia chrysanthemi), utilizzata nei pazienti nei quali la peg-asparaginasi ha perso efficacia o non è tollerata a causa di reazioni avverse. L’obiettivo, in collaborazione con Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, è ottimizzare lo schema di somministrazione (attualmente prevista ogni 48 ore), al fine di migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie, nonché l’organizzazione dei flussi ospedalieri, mantenendo la stessa efficacia terapeutica. I risultati sono attualmente in corso di pubblicazione.
Prima stesura a cura di Raffaella Gatta
Aggiornamento a cura dell'Ufficio Comunicazione Mario Negri
Con la consulenza di Cristina Matteo, Laboratorio di Farmacologia Antitumorale - Dipartimento di Oncologia Sperimentale
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