September 15, 2020
ultimo aggiornamento:

Il liposarcoma: sintomi, diagnosi e trattamenti di un tumore raro

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Indice degli argomenti:

  • Che cosa è il liposarcoma?
  • Come si sviluppa il liposarcoma?
  • Quanti tipi di liposarcoma esistono?
  • Quali sono i sintomi del liposarcoma?
  • Come viene diagnosticato il liposarcoma?
  • L’importanza della biopsia nella diagnosi del liposarcoma
  • Quali sono i trattamenti e le terapie adottate per curare il liposarcoma?
  • Qual è la prognosi del liposarcoma?
  • Quali medici specialisti sono coinvolti nella cura di questa patologia?
  • E’ una malattia ereditaria? Chi è a rischio?
  • Esistono associazioni di pazienti per aiutare loro ad affrontare la malattia?
  • L’impegno dell’Istituto Mario Negri nella ricerca sul liposarcoma

Che cosa è il liposarcoma?

Il liposarcoma è un tumore maligno raro che colpisce il tessuto grasso o adiposo (da qui “lipo”). Questa neoplasia interessa più frequentemente le gambe o i tessuti interni dell'addome. E' parecchio aggressiva e tende a ripresentarsi nella stessa sede d’origine o a distanza (metastasi). Il corrispondente tumore benigno è chiamato lipoma.

Come si sviluppa il liposarcoma?

Il liposarcoma si sviluppa a partire da cellule di grasso o adipose prive di caratteristiche morfologiche e funzionali, tecnicamente definite indifferenziate. E’ una malattia che colpisce soprattutto gli adulti, fra i 40 e i 60 anni, con una leggera preferenza per il genere maschile. Più raramente può colpire anche i ragazzi intorno ai 20 anni. In entrambi i casi, la sede di comparsa più comune del liposarcoma è rappresentata dai tessuti molli profondi di braccia e gambe e più del 50% dei casi colpisce la coscia. Il liposarcoma è inizialmente asintomatico tanto che “purtroppo” il paziente gode di un buono stato di salute, arrivando troppo tardi alla diagnosi e al successivo trattamento. La lesione si presenta sotto forma di una massa non dolente e a crescita lenta: infatti, spesso viene scoperta dopo un piccolo trauma che interessa proprio la stessa area. Con il passare del tempo può capitare che la massa si ingrandisca notevolmente: questo generalmente è l’evento che spinge il paziente a recarsi dal medico. 

Quanti tipi di liposarcoma esistono?

L’Organizzazione Mondiale della Sanità distingue quattro diversi sottotipi di liposarcoma, classificati in base all’esame istologico e caratterizzati da specifiche alterazioni genetiche: 

  • ben differenziato
  • mixoide
  • pleomorfo
  • dedifferenziato.

Liposarcoma ben differenziato

Il liposarcoma ben differenziato (WDLS) o lipoma atipico, è il liposarcoma più diffuso, costituito da cellule di grasso mature e in rapida riproduzione (proliferanti). Nel 90% dei casi questo tumore è associato ad un'espressione quasi incontrollata di tre geni presenti sul cromosoma 12, che regolano la crescita cellulare:

  • MDM2 (che blocca la funzione dell'oncosoppressore p53)
  • CDK4 (coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare)
  • HMGA2 (coinvolto nella regolazione della trascrizione genica)

Il liposarcoma ben differenziato si manifesta nella vita adulta, di solito tra i 50 e i 60 anni, ed è più comune nei maschi.

Liposarcoma mixoide

Il liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCLS) predilige come sede di comparsa braccia e gambe e compare generalmente a un'età minore rispetto agli altri sottotipi: l'età alla diagnosi infatti varia tra i 35 e i 55 anni. Questo tumore è associato nel 90% dei casi ad un’alterazione del DNA caratterizzata da uno scambio di materiale genetico (traslocazione) tra il cromosoma 12 e il cromosoma 16. Questa specifica traslocazione è riscontrata solo nel liposarcoma mixoide, consentendo così di riconoscere la malattia perché associata ad essa in maniera univoca (caratteristica patognomonica). Il prodotto di questa fusione genica è una proteina ibrida (o chimera) chiamata FUS-CHOP, capace di promuovere la trasformazione maligna delle cellule di grasso (adipociti) e di controllarne il ciclo cellulare.

Il MRCLS, a differenza degli altri sottotipi, risponde bene alla radioterapia e alla chemioterapia.

Liposarcoma pleomorfo

Il liposarcoma pleomorfo (PLS) è il sottotipo più raro, molto aggressivo e a progressione rapida, che interessa i tessuti molli profondi di braccia e gambe. Colpisce le persone tra i 50-70 anni alla diagnosi. Questo tumore presenta un elevato rischio (>50%) di metastasi, soprattutto polmonari, rapide e spesso fatali.

Liposarcoma dedifferenziato

Il liposarcoma dedifferenziato (DDLS) è il sottotipo più pericoloso, che evolve di solito dal liposarcoma ben differenziato. La sede di insorgenza è spesso l'addome ma a causa della sua rapida progressione può formare metastasi anche in regioni più distanti. Come per il WDLS, il dedifferenziato può presentare l'iperespressione dei geni MDM2, CDK4 e HMGA2.

Quali sono i sintomi del liposarcoma?

I liposarcomi sono delle masse piuttosto grandi solide ed elastiche, avvertibili al tatto. All’inizio, questi grossi noduli sono o asintomatici o danno sintomi molto aspecifici, variabili in base all'area interessata.

Quando la massa neoplastica aumenta di volume può iniziare a provocare dolore. Il liposarcoma può causare danni neurologici, come alterazioni della sensibilità o formicolii, e danni al tratto digestivo, come sanguinamenti. Se il tumore diventa molto grande può succedere che si infiltri invadendo anche organi vicini. Inoltre, il liposarcoma può generare metastasi capaci di circolare nel sangue.

Tra i sintomi più diffusi del liposarcoma c’è tensione addominale, difficoltà ad urinare o intestinale. Si elencano poi anche:

  • dolore all’inguine
  • massa all’inguine
  • noduli
  • sensazioni spontanee di formicolio, intorpidimento, prurito (parestesia)
  • stitichezza
  • inappetenza

Come viene diagnosticato il liposarcoma?

Per formulare la diagnosi di liposarcoma si utilizzano ecografia e risonanza magnetica (RMN): grazie a queste indagini si riesce ad individuare la massa tumorale e a valutare il coinvolgimento dei tessuti vicini. Dopo aver prelevato una parte del tessuto sospetto ed effettuato l'esame istologico, è possibile confermare la diagnosi.

Alla risonanza magnetica il liposarcoma è generalmente ben circoscritto ma per formulare una diagnosi più approfondita viene utilizzato anche il mezzo di contrasto: più il liposarcoma è differenziato e peggio il mezzo di contrasto viene assorbito (captato). I liposarcomi ben differenziati di solito hanno una minore captazione di mezzo di contrasto, mentre quelli più aggressivi, come quelli pleomorfi e i dedifferenziati, sono caratterizzati da un assorbimento maggiore. 

Il liposarcoma mixoide, che si può considerare a malignità intermedia, si comporta seguendo una via di mezzo. Dalle immagini diagnostiche ottenibili mediante risonanza con mezzo di contrasto, nella massa si apprezzano anche dei sottili setti fibrosi, che le conferiscono un aspetto "a noduli", così come aree in cui si verifica perdita di sangue e di funzioni vitali.

L’importanza della biopsia nella diagnosi del liposarcoma

liposarcoma

La biopsia, ovvero il prelievo di una porzione di tessuto tumorale, è decisiva per formulare la diagnosi del liposarcoma. L’aspetto del tumore al microscopio (istologia del tumore) fornisce informazioni importanti sul suo comportamento. Il tessuto da analizzare può essere prelevato sia tramite agoaspirato (o agobiopsia), e quindi in ambulatorio, sia chirurgicamente in sala operatoria. In questo caso l’anatomopatologo avrà una maggiore quantità di tessuto. “Fortunatamente” molte delle lesioni dei tessuti molli sono superficiali o facilmente palpabili e quindi l’agobiopsia è più che sufficiente.

Ad eccezione delle condizioni rare, quando si sospetta un sarcoma, la biopsia chirurgica con intera rimozione della lesione dovrebbe essere evitata, preferendo a questa una resezione definitiva e ben pianificata, supportata da diagnosi e misurazioni (stadiazioni) certe.

Quali sono i trattamenti e le terapie adottate per curare il liposarcoma?

Come per altri sarcomi, il liposarcoma è una malattia trattata prevalentemente tramite chirurgia, grazie alla quale si cerca di rimuovere il tumore interamente, prevenendo così le recidive. L’uso della chemioterapia e della radioterapia viene valutata caso per caso.

La chirurgia

Il trattamento d’elezione prevede l'eliminazione chirurgica del tumore a volte associata ad una chemioterapia adiuvante o precauzionale che ha lo scopo, dopo l'intervento, di ridurre il rischio di recidiva a livello locale e generale.

Nel corso degli anni, la chirurgia ha comunque fatto passi da gigante: è stato da poco introdotto ad esempio un nuovo approccio chirurgico, più aggressivo, che prevede la resezione completa di sarcomi posizionati nella regione addominale retroperitoneale (ovvero dove sono i reni) e in blocco anche di tutti gli organi circostanti.

Questi organi, infatti, pur non essendo evidentemente interessati dalla malattia, possono essere oggetto di diffusione microscopica delle cellule tumorali. Quindi, asportare gli organi sani che circondano la massa tumorale assicura una migliore qualità della resezione. Questo approccio chirurgico innovativo ha migliorato tantissimo la sopravvivenza dei pazienti affetti da sarcoma del retroperitoneo, tanto da essere proposto come trattamento standard nei principali centri di riferimento.

La chirurgia di asportazione in blocco di più organi, inoltre, è ritenuta il miglior trattamento della malattia primitiva dalle recenti linee guida della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) e per questo caldamente consigliata.

I rischi di insorgenza di malattie postoperatorie e la qualità della vita dei pazienti nel lungo termine si presentano decorosi: infatti, raramente si creano complicanze dovute al tipo di intervento chirurgico.

La chemioterapia e la radioterapia

Per tutte le forme metastatiche, la chemioterapia di prima linea è basata sull’impiego di antracicline (Doxorubicina o Epirubicina) che vengono combinate in alcuni protocolli con Ifosfamide.

Per la terapia di seconda linea il farmaco più attivo è la trabectedina, un composto originariamente isolato da un organismo marino (Ecteinascidia turbinata), che oggi viene ottenuto per sintesi chimica. Questo farmaco è attivo in diversi sarcomi delle parti molli, ma soprattutto nei liposarcomi per i quali esistono prove molto convincenti della sua efficacia utilizzando dosi di farmaco ben tollerato.
Mentre le antracicline, che possono essere tossiche per il cuore, possono essere somministrate soltanto per un numero limitato di cicli, la trabectedina ha il vantaggio di non avere una tossicità e può essere quindi usata senza particolari rischi anche per moltissimo tempo. Il farmaco può causare, come altri chemioterapici, una diminuzione dei globuli bianchi ma non causa perdita dei capelli (alopecia). Il trattamento con trabectedina può provocare problemi al fegato e debolezza fisica (astenia), effetti collaterali che sono molto ridotti se al paziente viene somministrato precedentemente un farmaco antiinfiammatorio, il desametazone. In molti casi questi effetti collaterali tendono a diminuire nei cicli successivi di terapia. Pertanto nella maggioranza dei casi il trattamento anche prolungato con trabectedina è molto ben tollerato. Questa caratteristica è particolarmente importante in casi di liposarcoma mixoide, certamente l’istotipo più sensibile a trabectedina, in cui a volte il trattamento può anche durare diversi anni con una discreta qualità della vita dei pazienti.

Qual è la prognosi del liposarcoma?

La prognosi di un paziente affetto da liposarcoma dipende da tanti fattori correlati tra di loro:

  • dalla localizzazione del tumore, infatti quando il liposarcoma è situato nel retroperitoneo sono probabili recidive fino a 5 anni dalla rimozione chirurgica della massa, mentre una lesione con sede in braccia e gambe è associata a una sostanziale assenza di mortalità;
  • dall'estensione locale della lesione, decisiva per stabilire l'asportazione chirurgica più o meno radicale;
  • dall’eventuale presenza di lesioni secondarie a distanza;
  • dal sottotipo istologico e di conseguenza dal suo comportamento biologico.

Ciascun sottotipo di liposarcoma è caratterizzato da una prognosi diversa:

  • il liposarcoma ben differenziato negli arti ha una buona prognosi dopo rimozione del tumore con basso rischio di recidiva e con una sostanziale assenza di mortalità; il liposarcoma ben differenziato con sede nel retroperitoneo ha una probabilità di non ricorrenza a 5 anni del 54% e il tasso di sopravvivenza specifico è dell'80-90%;
  • il mixoide è caratterizzato da una buona prognosi in pazienti con tumore non troppo avanzato, e il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 92%. 
  • il pleomorfo ha una prognosi piuttosto sfavorevole con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 59%.
  • il dedifferenziato ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 44%, ma le lesioni a livello degli arti si associano ad un tasso di sopravvivenza a 5 anni superiore al 90%.

Quali medici specialisti sono coinvolti nella cura di questa patologia?

Il liposarcoma è una neoplasia molto diversa nel suo insieme e caratterizzata da svariati comportamenti. Queste caratteristiche condizionano la decisione di quale trattamento intraprendere per curarla. La sua eterogeneità richiede, quindi, un team multidisciplinare necessario per fronteggiare i diversi aspetti della cura dei pazienti affetti da liposarcoma.

Le figure mediche coinvolte sono:

  • patologo
  • oncologo
  • chirurgo
  • radioterapista
  • altri specialisti di patologia.

E’ una malattia ereditaria? Chi è a rischio?

Ad oggi, si identificano in alcuni elementi comuni possibili fattori di rischio che predispongono alla comparsa della malattia, come l'esposizione a radiazioni, anche per precedenti radioterapie, o alcune sostanze chimiche, come il cloruro di vinile, la diossina e alcuni pesticidi.
È stata inoltre riscontrata anche una certa tendenza alla familiarità, soprattutto se associata a malattie di origine genetica come la neurofibromatosi (malattia genetica caratterizzata dalla comparsa di macchie caffè-latte sulla pelle), la sindrome di Gardner (formazione di polipi a livello dell'intestino), la sindrome di Li-Fraumeni (che predispone a diversi tipi di tumore) e il retinoblastoma (un tumore infantile dell'occhio spesso associato allo sviluppo di sarcomi).

Esistono associazioni di pazienti per aiutare loro ad affrontare la malattia?

Esistono diverse associazioni che si occupano di pazienti affetti da vari tipi di sarcoma. Queste associazioni sono state fondate dai pazienti stessi e dai loro familiari con lo scopo di collaborare:

  • con figure esperte di sarcomi
  • con le case farmaceutiche e gli istituti di ricerca che si occupano di trovare cure idonee
  • con altri pazienti per condividere esperienze così da ottimizzare informazioni, trattamento e sforzi della ricerca.

Sono molti, infatti, gli studi che dimostrano quanto sia fondamentale un intervento tempestivo nella cura e nel trattamento dei sarcomi in quanto i risultati e la prognosi di tanti pazienti risultano migliorati solo in questo modo: per questo è importante rendere nota l’esistenza di centri specializzati per i sarcomi, affinché chi si trova a dover fronteggiare questo tumore sappia da subito a chi rivolgersi ed eviti inutili perdite di tempo, a volte anche fatali.

In Italia, il Gruppo di Lavoro Tumori Rari si mette a disposizione per fornire gli indirizzi utili ai pazienti per cercare sostegno per cure e non solo. 
SPAEN, invece, è la pagina web della Sarcoma Patients EuroNet Association, dedicata ai pazienti affetti da sarcomi, su cui è possibile trovare un elenco di tutti i gruppi di sostegno e delle organizzazioni di volontariato.

Inoltre, maggiori informazioni cliniche sono disponibili ai seguenti indirizzi:
www.aiom.it
www.esmo.org
http://euracan.ern-net.eu
www.italiansarcomagroup.org
www.retetumorirari.it.

L’impegno dell’Istituto Mario Negri nella ricerca sul liposarcoma

Il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, del Dipartimento di Oncologia, guidato dal Dr. Maurizio D’Incalci, è da anni impegnato nello studio delle caratteristiche molecolari dei sarcomi dei tessuti molli, e in particolare del liposarcoma mixoide.

Il laboratorio ha contribuito in modo molto significativo allo sviluppo di un farmaco di origine marina utilizzato come antitumorale in clinica: la trabectedina. Questo chemioterapico di origine naturale è utilizzato da moltissimi anni in Europa. Più recentemente è stato introdotto anche in Giappone e negli Stati Uniti d’America per la terapia di seconda linea dei sarcomi delle parti molli dopo antracicline o in pazienti che non possono ricevere antracicline, ad esempio per patologie cardiache concomitanti. Mentre in Europa il farmaco è approvato per l’impiego di seconda linea di tutti i sarcomi delle parti molli, negli Stati Uniti è utilizzato unicamente per la terapia di seconda linea dei liposarcomi, molto sensibili al farmaco. I risultati terapeutici migliori si osservano indubbiamente in pazienti con liposarcomi mixoidi, a volte con risposte eccezionali che durano molti mesi o persino anni. Se si interrrompe il trattamento a volte si osserva una recidiva della malattia che può ancora rispondere ad un ritrattamento (“rechallenge“) con trabectedina.

Gli studi condotti al Mario Negri hanno messo in luce come nel caso del liposarcoma mixoide la trabectedina abbia un effetto dovuto a meccanismi molecolari molto specifici, riconducibili alla inattivazione funzionale della proteina di fusione FUS-CHOP (la chimera che è alla base della malattia stessa). Dopo il trattamento con il farmaco, il tumore cambia le sue caratteristiche biologiche; il blocco della sua crescita sembra correlare con l’attivazione di un processo che porta il tessuto tumorale a perdere le sue caratteristiche di malignità divenendo più simile ad un lipoma benigno (differenziamento adipocitico). Questi effetti del farmaco sono stati osservati in liposarcomi mixoidi umani che crescono in topi il cui sistema immunitario è stato spento (immunodeficienti). Questi modelli sperimentali riproducono le proprietà biologiche e cliniche dei tumori umani sia dal punto di vista microscopico e genetico (genotipo) sia dal punto di vista macroscopico e clinico (fenotipo) e rispondono a trabectedina in modo simile a quanto si vede in pazienti che hanno ricevuto la terapia con il farmaco. Tali modelli quindi sono molto utili per i ricercatori per comprendere come funziona il farmaco ed anche per studiare come potenziare la sua attività.

Un problema clinico importante è quello della resistenza: sia nei modelli sperimentali che in clinica si è osservato che, dopo trattamenti prolungati con trabectedina, le cellule tumorali diventano progressivamente resistenti al farmaco e il tumore ricresce: il farmaco perde parte della sua attività e non è più in grado di indurre differenziamento e di bloccare la crescita.

L’associazione tra la sensibilità al farmaco e la sua capacità di indurre differenziamento adipocitario ha stimolato il team di ricerca del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale del Mario Negri a valutare se vi fossero altri farmaci che potessero riattivare questo processo rendendo nuovamente il tumore sensibile al farmaco. I ricercatori hanno scoperto che si può risensibilizzare il tumore alla trabectedina con appropriate combinazioni di farmaci. In particolare uno studio recentemente pubblicato su Clinical Cancer Research proprio dal team di D’Incalci, in collaborazione con il gruppo di clinici guidati da Paolo Casali della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ha dimostrato che la trabectedina in combinazione con il pioglitazone, un farmaco finora utilizzato per la terapia del diabete, è in grado di riattivare il differenziamento del liposarcoma mixoide trasformando il tumore in un tessuto simile a quello del grasso normale.

L’induzione del differenziamento è dunque una strategia che può essere sfruttata in senso antitumorale, diversa dall’attività citotossica esercitata dalle terapie standard.

I prossimi studi si focalizzeranno ora sulla comprensione dei meccanismi molecolari alla base di questo processo per elaborare terapie più efficaci. Mentre a livello preclinico si stanno già studiando altre sostanze "differenzianti" che potrebbero essere efficaci, uno studio clinico per valutare se quanto osservato in laboratorio sia applicabile in clinica sta per essere avviato all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano con il supporto di AIRC. Lo scopo è quello di valutare l’efficacia della combinazione di pioglitazone e trabectedina in pazienti in cui la trabectedina non è più in grado di controllare la malattia.

Raffaella Gatta - Content Manager

In collaborazione con Maurizio D'Incalci - Capo Dipartimento di Oncologia

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