La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una malattia rara e complessa. Negli ultimi anni la ricerca ha permesso di sviluppare terapie come il trapianto di cellule staminali e, in casi selezionati, la terapia genica, che in alcuni pazienti possono ridurre le complicanze e migliorare la qualità della vita. Si tratta però di trattamenti impegnativi e non risolutivi per tutti, e la prognosi richiede ancora grande attenzione e monitoraggio continuo.

Che cos'è e cosa si intende con sindrome di Wiskott-Aldrich?

La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una malattia genetica rara legata al cromosoma X. Si stima che colpisca circa 1–10 persone ogni milione di nascite (alcune fonti riportano un’incidenza di circa 1 caso ogni 100.000 maschi). La malattia interessa quasi esclusivamente i maschi, ma studi recenti hanno documentato anche rari casi nelle donne, con diagnosi in età adulta e un’età media intorno ai 47 anni.

Da che cosa è causata questa sindrome?

È causata da mutazioni nel gene che codifica per la proteina WAS (WASp), che riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo e nelle funzioni delle cellule immunitarie. Per questo, la sindrome è associata ad un'immunodeficienza primaria, caratterizzata da sanguinamenti ed episodi infiammatori.

Come si trasmette la sindrome di Wiskott-Aldrich?

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia ereditaria legata al cromosoma X. Questo significa che il gene responsabile si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali.

Le madri portatrici possiedono due cromosomi X: uno sano e uno con la mutazione. Generalmente non manifestano sintomi oppure presentano solo forme molto lievi (ad esempio una lieve riduzione delle piastrine).

Ad ogni gravidanza, una madre portatrice ha:

• Il 50% di probabilità di trasmettere la malattia a un figlio maschio, che eredita il cromosoma X mutato (i maschi hanno un solo cromosoma X, quindi la malattia si manifesta).
• Il 50% di probabilità di rendere portatrice una figlia femmina, che eredita un cromosoma X mutato e uno sano (le femmine, avendo due cromosomi X, di solito non sviluppano la malattia, ma possono trasmetterla a loro volta).

In rarissimi casi, le donne possono manifestare sintomi se il cromosoma X sano non è funzionante o se avvengono particolari squilibri nell’attivazione dei cromosomi X.

Come si manifesta la sindrome di Wiskott-Aldrich: sintomi e segnali d'allarme

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia rara che può manifestarsi in modi molto diversi da persona a persona, perché esistono diverse mutazioni genetiche legate alla sindrome. Questa variabilità rende difficile prevedere i sintomi nei bambini piccoli basandosi solo sugli esami clinici. Nella maggior parte dei casi, però, la sindrome si presenta con una caratteristica triade di segni clinici:

1. Eczema: è un’infiammazione della pelle che compare molto presto, spesso già nei primi mesi di vita. La pelle si arrossa, prude, si secca e può presentare crosticine o lesioni. Nella WAS l’eczema tende a essere persistente e non sempre migliora con le cure abituali, diventando fonte di disagio e aumentando il rischio di infezioni cutanee.
2. Trombocitopenia: significa che le piastrine nel sangue sono poche e spesso anche più piccole del normale. Le piastrine servono per fermare le emorragie: quando mancano, possono comparire facilmente lividi, piccoli puntini rossi sulla pelle (petecchie), sanguinamenti dal naso o dalle gengive, e in alcuni casi emorragie più serie.
3. Immunodeficienza: il sistema immunitario non funziona bene e non riesce a difendere l’organismo dalle infezioni. I bambini con questa sindrome si ammalano spesso e in modo ricorrente: otiti, bronchiti, polmoniti e altre infezioni che non solo sono frequenti, ma anche più difficili da curare.

Sindrome di Wiskott-Aldrich: cure e terapie disponibili

Negli ultimi decenni la ricerca ha fatto passi importanti, offrendo nuove possibilità di trattamento ai pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. Le cure possono essere suddivise in terapie di supporto, che aiutano a gestire i sintomi quotidiani e a prevenire complicanze, e terapie risolutive, che mirano a correggere in modo stabile il difetto alla base della malattia.

È efficace la terapia genica?

I pazienti ricevono spesso terapie di supporto, come trasfusioni di piastrine, antibiotici e farmaci per ridurre i sintomi dell’eczema e prevenire infezioni.

L’unico trattamento risolutivo è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (da midollo osseo o sangue cordonale), che può ristabilire un sistema immunitario funzionante. Se effettuato in giovane età con un donatore compatibile, porta a sopravvivenze molto alte (90–95%). Rimane però il rischio di complicazioni autoimmuni e, se il donatore non è pienamente compatibile, i risultati sono meno favorevoli.

La terapia genica si è affermata come una valida alternativa promettente soprattutto quando il trapianto da donatore compatibile non è possibile. Essa consiste nell’introdurre una copia sana del gene WAS (Wiskott-Aldrich Syndrome gene) - il gene che, quando mutato, causa la sindrome di Wiskott-Aldrich - nelle cellule staminali del paziente tramite vettori virali, così da ripristinare la produzione fisiologica della proteina WASP. I risultati degli studi clinici a partire dal 2010 mostrano che la terapia genica porta a un miglioramento sostanziale delle manifestazioni cliniche: riduzione delle infezioni gravi, normalizzazione della funzione immunitaria, aumento della conta piastrinica e diminuzione delle complicanze autoimmuni. Anche se la conta piastrinica può non tornare completamente normale, i pazienti riescono a condurre una vita pressoché normale.

L’impegno del Negri nella ricerca sulla sindrome Wiskott-Aldrich: il progetto NeuroWas

Il progetto NeuroWAS, sostenuto dall’Associazione LaSpes, ha come obiettivo lo studio delle conseguenze neurologiche della sindrome di Wiskott-Aldrich, un aspetto ancora poco conosciuto ma di grande rilevanza clinica.

Oltre alle manifestazioni tipiche della malattia - eczema, trombocitopenia e immunodeficienza - nei pazienti possono infatti comparire anche complicanze neurologiche. Tra queste, le più gravi sono l’emorragia cerebrale acuta, che da sola rappresenta circa il 16% della mortalità totale, la neuroinfiammazione e un generale calo delle funzioni cognitive ed emotive. Questi problemi peggiorano ulteriormente la qualità e l’aspettativa di vita dei pazienti.

I meccanismi che portano a queste complicanze non sono ancora del tutto chiariti. È però probabile che siano coinvolte cellule residenti nel cervello come la microglia, una popolazione di cellule immunitarie che svolge un ruolo fondamentale sia nella difesa cerebrale sia nello sviluppo del sistema nervoso. La microglia, infatti, controlla continuamente lo stato di salute del cervello, interviene in caso di danno o malattia e, durante la crescita, contribuisce al rimodellamento delle sinapsi, cioè alla formazione e al rafforzamento delle connessioni tra i neuroni. Il fatto che il gene WAS sia espresso anche nella microglia rende plausibile che la sua assenza o alterazione influisca negativamente su queste funzioni.

Per questo motivo, il progetto NeuroWAS si propone di indagare due aspetti principali:

• se il gene WAS giochi un ruolo nei normali processi di sviluppo cerebrale coordinati dalla microglia;
• se la sua carenza possa provocare conseguenze neurologiche specifiche, accompagnate da alterazioni del comportamento.

Per raggiungere questi obiettivi, vengono utilizzati modelli sperimentali innovativi basati su cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), indotte a maturare nelle popolazioni cellulari del cervello. In queste cellule verrà analizzato l’effetto di specifiche mutazioni del gene WAS che portano alla riduzione o alla totale assenza della proteina, per individuarne i potenziali effetti neurologici.

L’obiettivo finale del progetto è identificare nuovi bersagli farmacologici che possano limitare o prevenire le complicanze neurologiche della sindrome di Wiskott-Aldrich, contribuendo a migliorare sia la qualità di vita che la sopravvivenza dei pazienti affetti da questa rara e complessa malattia.