May 20, 2021
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Tumore del polmone: fattori di rischio, sintomi, diagnosi e cure

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Il tumore del polmone è un tumore molto aggressivo e tra i più diffusi in tutto il mondo. Nel solo 2020 sono stati registrati 2.200.000 nuovi casi (11% di tutti i tumori) e circa 1.800.000 decessi: vale a dire che nel campo oncologico 1 decesso su 5 è attribuibile al tumore del polmone.

Che cosa sono i polmoni?

Da un punto di vista anatomico, l'apparato respiratorio è formato da naso, faringe, laringe, trachea, polmoni, pleura, bronchi e bronchioli.

I polmoni sono i due organi responsabili di ripulire il sangue dall'anidride carbonica e dai prodotti di scarto derivanti dalla circolazione periferica. Dopo essere stato ripulito, il sangue, carico di ossigeno, viene inviato al cuore e, da lì, a organi e tessuti. I polmoni sono organi dotati di molta elasticità necessaria a favorire l'espulsione dell'aria durante l'espirazione. Come per i reni, la respirazione può avvenire anche con un solo polmone.

I bronchi, invece, rappresentano ciascuna delle due ramificazioni terminali della trachea.

Quali sono i fattori di rischio del tumore del polmone?

La principale causa di cancro al polmone è il fumo di sigaretta: i fumatori attivi rappresentano il 90% dei casi negli uomini e il 75-80% nelle donne. L’incidenza è maggiore in quei paesi come Europa e Stati Uniti e, in generale, in quelli più industrializzati dove fumare è più diffuso.

Mentre negli uomini l’abitudine al fumo è diminuita, lo stesso non si può dire per le donne per le quali, infatti, si è registrato un incremento di questo tumore. Si stima che le abitudini generali relative al fumo (sia in termini di riduzione che di aumento) si riflettano nell’incidenza di questo tumore anche a distanza di parecchi anni (addirittura 20 anni). Inoltre il rischio di un fumatore di sviluppare tumore del polmone pare sia 14 volte superiore rispetto al non fumatore. Tale rischio raggiunge le 20 volte se si fumano più di 20 sigarette al giorno.

L’esposizione ambientale al fumo passivo di tabacco incrementa dal 20 al 50% il rischio di sviluppare tumore polmonare in non fumatori, detti anche fumatori involontari.

Esistono anche altri fattori di rischio associati alla patogenesi del tumore del polmone:

  • l’esposizione ad agenti come polveri fini, fibre di amianto, arsenico, cromo, radon, nickel;
  • l’esposizione a fumi di cucina che spesso, come nel caso dell’amianto, sono fonte di maggior rischio se la persona è anche un fumatore;
  • l’inquinamento atmosferico, oggi, considerato un importante fattore causale per questa patologia, anche se in modo minore rispetto al fumo di sigaretta: si stima che i tumori al polmone causati dall’inquinamento ambientale siano l’8% dei casi.

Quali sono i sintomi del tumore del polmone?

Il tumore del polmone presenta uno sviluppo asintomatico e per questo motivo la diagnosi interessa persone in cui molto spesso la neoplasia ha già raggiunto uno stadio avanzato e metastatico.

Tuttavia, la comparsa di sintomi precoci, tipici anche di altre patologie polmonari, risultano importanti nella diagnosi precoce:

  • difficoltà respiratoria
  • tosse persistente
  • perdita di sangue a seguito di tosse (emottisi)
  • oppressione toracica
  • perdita di peso.

Come si effettua la diagnosi di tumore del polmone?

Il primo passo nella formulazione di una diagnosi di tumore al polmone prevede una radiografia del torace che può rivelare una zona densa all’interno dei polmoni. La radiografia è in genere seguita da una tomografia assiale computerizzata (TAC) con mezzo di contrasto: questa metodica fornisce immagini dettagliate delle strutture interne del corpo, prese da angolazioni diverse. Queste poi vengono utilizzate per creare un’unica immagine di tessuti e organi in 3 dimensioni (3D), che mostra anormalità o tumori.Questo esame permette di valutare diversi parametri, quali grandezza della lesione, forma, densità e accrescimento nel tempo.

Associata alla TAC si è rivelata importante la tomografia ad emissione di positroni (PET) sia nella diagnosi del nodulo polmonare sia nella valutazione della sua estensione all’interno dell’organismo (stadiazione) e della presenza di eventuali lesioni a distanza, dopo terapia. La PET consente di distinguere con maggiore accuratezza la presenza di tessuto tumorale rispetto ad alterazioni di carattere non tumorale.

La combinazione PET-TAC può essere poi ancora molto più sensibile.

A conferma della diagnosi, è fondamentale eseguire un esame istologico di campioni raccolti attraverso una biopsia al tessuto bronchiale (broncoscopia), che permette inoltre di classificare istopatologicamente il tumore secondo le regole fornite dalla World Health Organization (WHO).

La definizione istologica della neoplasia avviene sulla base della valutazione di criteri morfologici convenzionali.  La broncoscopia rimane una metodica fondamentale per la diagnosi, la stadiazione, ma anche per la scelta del trattamento: infatti, il regime terapeutico nei pazienti con tumore del polmone è definito anche sulla base del sottotipo istologico del tumore.

Dal punto di vista istologico, i tumori del polmone, sono classificati in due gruppi principali:

  • il tumore polmonare a piccole cellule (SCLC) o microcitoma, il quale rappresenta il 10% dei casi di neoplasie al polmone;
  • il tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta l’85% dei casi.

Il rimanente 5% dei casi di tumore al polmone prende origine da tessuti non epiteliali, come i tessuti nervosi ed endocrini (carcinoide polmonare di origine neuroendocrina) o linfatico (linfoma polmonare).

Il tumore del polmone a piccole cellule, che colpisce prevalentemente i pazienti fumatori, si origina dai bronchi di diametro maggiore ed è costituito da cellule di piccole dimensioni.

Il tumore del polmone non a piccole cellule si può suddividere in tre sottotipi:

  • carcinoma a cellule squamose (SCC), che rappresenta il 25-30% dei casi di NSCLC e nasce dalla trasformazione neoplastica (favorita dal fumo di sigaretta) dell’epitelio che riveste i bronchi di diametro medio-grosso;
  • adenocarcinoma (ADC), che rappresenta il 35-40% dei casi di tumore al polmone non a piccole cellule e il tumore polmonare più frequente nei non fumatori. Si origina a livello dei bronchi di diametro minore.
  • carcinoma a grandi cellule (LCC), il sottotipo di NSCLC meno frequente (10-15% dei casi) che può colpire diverse aree del polmone.

Qual è la terapia per curare il di tumore del polmone?

La scelta della tipologia di trattamento dipende dallo stadio, dall’istologia, dalle condizioni del paziente e da sue eventuali altre malattie.

Per quanto riguarda il NSCLC, il trattamento d’elezione per gli stadi iniziali (stadio I) è la resezione chirurgica.

Nei pazienti con stadio II e III la chemioterapia può essere somministrata prima dell’intervento chirurgico per ridurre la massa tumorale oppure dopo l'intervento per eliminare le cellule residue (chemioterapia adiuvante).

Nei pazienti non idonei ad intervento chirurgico, la radioterapia stereotassica ablativa o convenzionale può rappresentare un’alternativa alla chirurgia.

Il trattamento del NSCLC localmente avanzato (stadio III) include una terapia multimodale. Infatti se è possibile asportare il tumore, le opzioni di trattamento possono prevedere:

  • la terapia d’induzione e cioè la chemioterapia, con o senza radioterapia, seguita da chirurgia;
  • la chirurgia seguita da chemioterapia e/o radioterapia adiuvante;
  • la chemioradioterapia seguita da immunoterapia (vedi dopo).

Il NSCLC metastatico (stadio IV) non può essere asportato con la chirurgia o trattato definitivamente con radioterapia. In questi casi, quindi, la principale strategia di trattamento è la terapia con una combinazione di farmaci, scelti sulla base delle condizioni di salute del paziente e dal sottotipo istologico e molecolare.

Va ricordato infatti che vi sono tumori del polmone che presentano mutazioni particolari a livello di specifici geni, come EGFR, ALK o ROS1. Questi casi particolari, che in totale rappresentano circa il 15-20% dei NSCLC, possono beneficiare di una terapia con farmaci diretti contro questi target (target therapy), che presentano quindi una specificità verso il tumore maggiore rispetto alla chemioterapia classica.

Più recentemente è stata anche introdotta l’immunoterapia, una nuova terapia che agisce sul nostro sistema immunitario, ed in particolare su due proteine (PD-1 e PD-L1) che frenano la sua attività. Grazie a questi nuovi farmaci il trattamento del NSCLC avanzato sta cambiando drasticamente, producendo risposte di lunga durata, raramente viste con le terapie classiche o di “target therapy”. I promettenti risultati hanno fatto sì che l’introduzione sin dalle prime linee di trattamento di questi inibitori del checkpoint immunitario venisse fortemente accelerata.

Quali sono i medici specialisti coinvolti nella cura di questa patologia?

Il tumore del polmone è una patologia complessa che richiede un approccio diagnostico e terapeutico coordinato da più specialisti.

In caso di sospetta neoplasia polmonare, il primo specialista interpellato è il chirurgo, che valuta le caratteristiche della lesione riscontrata nel paziente e decide se procedere con ulteriori accertamenti, insieme all’oncologo, allo pneumologo, all’anatomopatologo e al radiologo.

Inoltre è fondamentale avere anche una diagnosi molecolare per poter decidere come indirizzare il paziente verso il miglior trattamento possibile.

Qual è l’impegno dell’Istituto Mario Negri sulla ricerca del tumore del polmone?

Grazie alla collaborazione con chirurgie di diversi ospedali lombardi, i ricercatori del Laboratorio di Farmacologia Molecolare stanno sviluppando molti modelli preclinici, trapiantando frammenti di biopsie di pazienti con tumore al polmone in topi in cui il sistema immunitario è stato spento (immunodeficienti).

In questo modo è possibile infatti:

  • far crescere tumori umani nell’animale, sviluppando Patient Derived Xenograft - PDX - model;
  • generare organoidi ovvero piccoli organi in miniatura, in 3D con caratteristiche microanatomiche realistiche (Patient Derived Organoid);
  • ottenere linee cellulari, dopo digestione enzimatica del materiale bioptico.

Questi modelli, diversi per complessità e composizione, rappresentano una fonte inestimabile per studiare la biologia di questi tumori e per cercare di contrastare sia la crescita del tumore stesso che la sua metastatizzazione, mediante l’identificazione di bersagli e di farmaci in grado di inibirli.

Il tumore polmonare più diffuso, il NSCLC, presenta spesso alterazioni in geni che lo rendono ancora più aggressivo e metastatico. Alterazioni nel gene STK11/LKB1, uno dei più mutati nel tumore del polmone, se da un lato favoriscono crescita e disseminazione, possono dall'altro rappresentare un punto di vulnerabilità da colpire con farmaci specifici come gli inibitori di ERK, attivi in questo tumore solo se il gene è alterato. Attualmente i ricercatori stanno cercando di mettere a punto una terapia basata sugli inibitori di ERK proprio per questo sottogruppo molto aggressivo del tumore del polmone.

Massimo Broggini - Laboratorio Farmacologia Molecolare - Dipartimento di Oncologia

Mirko Marabese -  Laboratorio Farmacologia Molecolare - Dipartimento di Oncologia

Editing Raffaella Gatta - Content manager

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