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La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), chiamata anche sindrome di Moschcowitz dal nome del medico che ne descrisse il primo caso nel 1924, è una rara malattia del sangue in cui, a causa della formazione di spontanei piccoli accumuli di sangue o microtrombi, si determinano potenziali gravi danni a carico di organi vitali, come cuore, cervello e rene.
Il nome descrive le tre caratteristiche principali della patologia:
Esistono due forme della malattia:
La PTT si presenta più comunemente in forma acuta, ad evoluzione rapida in alcuni giorni. La complessità della malattia deriva dal fatto che essa agisce su più livelli, con sintomi molto variabili da caso a caso. Molti pazienti possono accusare disturbi generali come febbre o mal di testa. A questi si aggiungono confusione, disturbi della vista, affaticamento, dolore toracico. Possono presentarsi, inoltre, piccole emorragie cutanee, perdita di sangue dal naso, sanguinamento delle gengive e macchie rosse o violacee sulla pelle.
Nei casi gravi di PTT possono manifestarsi convulsioni o coma.
Nel corso della vita, gli episodi di porpora trombotica trombocitopenica possono essere singoli oppure ripetuti.
All’origine di questa sindrome c’è la carenza di una proteina, ADAMTS13, prodotta principalmente nel fegato e rilasciata poi nel sangue. ADAMTS13 ha il compito di tagliare i grandi agglomerati (multimeri) di una specifica glicoproteina, chiamata fattore di von Willebrand (vWF), prodotta dalle cellule che rivestono la superficie interna dei vasi sanguigni, dei vasi linfatici e del cuore.
Il vWF è un elemento fondamentale del processo di coagulazione del sangue in quanto promuove l'adesione e l'aggregazione delle piastrine lì dove si verificano lesioni dei vasi sanguigni.
In carenza di ADAMTS13, i grandi multimeri di vWF, molto più adesivi per le piastrine, si accumulano sulla superficie interna dei vasi o nei siti di lesione, portando alla formazione di microtrombi.
La forma ereditaria di PTT è rara: la sua incidenza è stimata tra 2 e 4 casi per milione.
In circa metà dei pazienti la malattia si manifesta già durante il periodo neonatale o infantile, in altri compare in età adulta tra i 20 e i 50 anni, spesso associata a gravidanza, infezioni o infiammazioni. Una piccola percentuale di persone raggiunge l’età adulta senza sviluppare PTT, pur presentando una grave carenza di ADAMTS13.
La forma acquisita di PTT è causata da diversi fattori predisponenti e/o concomitanti. In alcune persone può svilupparsi dopo l’assunzione di certi farmaci (tra cui chinina, ciclosporina e mitomicina C), dopo alcuni tipi di infezioni virali (es. HIV) o in associazione ad altre malattie autoimmuni.
La PTT si manifesta frequentemente in associazione con diversi tipi di tumore, metastasi o neoplasie occulte.
Inoltre, nelle donne la gravidanza può essere un fattore di rischio: dal terzo trimestre di gestazione si verifica una fisiologica e progressiva riduzione dell’attività di ADAMTS13, con un ritorno a valori normali nel post-partum. La gravidanza, comunque, rappresenta una causa scatenante di PTT nel 10-25% dei casi.
In caso di Porpora Trombotica Trombocitopenica è molto importante che sia fatta una diagnosi tempestiva perché, se non si interviene rapidamente con l'opportuna terapia, i danni possono essere gravi e permanenti, da portare addirittura al decesso, in casi estremi. Purtroppo, però, si tratta comunque di una malattia rara, il cui quadro clinico può essere confuso con quello di altre malattie.
La diagnosi dell'episodio acuto della PTT si basa sulle caratteristiche dei sintomi clinici e sull’analisi degli esami del sangue. Gli aspetti caratteristici della malattia sono:
Per avere una diagnosi certa di PTT è necessario determinare i livelli di attività di ADAMTS13: un’attività plasmatica minore del 10% fa scattare la ricerca di eventuali anticorpi anti-ADAMTS13. La presenza di questi anticorpi è fondamentale per discriminare tra la forma congenita e quella acquisita e per decidere il conseguente trattamento. Purtroppo, però, il test non è disponibile ovunque in tempi rapidi. Inoltre, a causa dell’alta mortalità, la terapia è spesso iniziata sulla base della sola diagnosi clinica. Il dosaggio dell’attività di ADAMTS13 e degli anticorpi è utile poi anche nella valutazione della risposta alla terapia e del rischio di ricorrenza.
Nelle forme congenite di PTT la ricerca delle mutazioni di ADAMTS13 consente una diagnosi definitiva anche in quei membri della famiglia, portatori della stessa mutazione, che non hanno mai riferito sintomi.
La terapia per la PTT è diversa per la forma congenita e per quella acquisita.
La terapia d’elezione per la forma acquisita è la plasmaferesi, che ripulisce il plasma (quella componente del sangue che contiene proteine, nutrienti, prodotti del metabolismo, ormoni e elettroliti inorganici, ma è privo di cellule) dagli anticorpi contro ADAMTS13. Si tratta di una procedura effettuata solitamente presso i centri trasfusionali, con la quale il plasma del paziente è sostituito, mediante apposite macchine, con plasma di donatori sani nel corso di una o più sedute. La plasmaferesi va iniziata urgentemente ed eseguita quotidianamente fino a che non si abbia l'evidenza di un miglioramento. Questo può richiedere da vari giorni a molte settimane. Alla plasmaferesi è spesso associata una terapia immunosoppressiva per inibire la produzione degli auto-anticorpi contro ADAMST13.
Dal 2020 è disponibile in Italia il primo farmaco specifico per la PTT acquisita. Si tratta del caplacizumab, un nanoanticorpo anti-fattore di von Willebrand, che inibisce l'interazione tra i multimeri del fattore e le piastrine, limitando così la formazione di trombi. Il caplacizumab è in grado di ridurre la mortalità e migliorare la prognosi dei pazienti affetti da questa malattia.
Invece, la terapia standard per la forma congenita è rappresentata da infusioni di plasma che forniscono la proteina difettosa o mancante. La cPTT può svilupparsi una volta nella vita o può ripresentarsi nel tempo. In questo caso i pazienti devono ripetere il trattamento ogni due settimane con il rischio di sviluppare ipersensisbilità e resistenza.
Un nuovo e promettente approccio terapeutico è rappresentato dalla somministrazione di una forma ricombinante di ADAMTS13 prodotta in laboratorio, approccio per il quale è in corso uno studio clinico di fase III per valutarne l’efficacia.
Il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, coordina il Registro per le forme Familiari e Ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT). Il registro è stato istituito nel 1996 e da allora è un punto di riferimento per i pazienti e i ricercatori. Ha permesso di raccogliere la più ampia casistica mondiale di queste malattie rare (più di 1200 pazienti segnalati da circa 100 Centri Italiani e da 80 Centri Europei ed Extraeuropei).
Nel Centro è possibile effettuare un'analisi genetica completa attraverso una tecnica di sequenziamento del DNA di nuova generazione (NGS). In questo modo si possono individuare probabili mutazioni genetiche alla base della PTT, fornendo risultati dettagliati al paziente o ai suoi familiari e al medico di riferimento.
Nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare viene inoltre effettuato il dosaggio dell'attività dell'enzima ADAMTS13 e la ricerca degli anticorpi, importante per distinguere la PTT da altre patologie simili. Accanto all’attività diagnostica e clinica, ci sono laboratori che portano avanti l’attività di ricerca.
Nel Laboratorio di Terapia genica e Riprogrammazione cellulare, guidato dalla Dr.ssa Susanna Tomasoni, sono in corso diversi studi per trovare possibili nuove strategie terapeutiche per la PTT.
Elena Romano - Laboratorio di Terapia genica e Riprogrammazione cellulare - Dipartimento di Medicina Molecolare
Editing Raffaella Gatta - Content manager
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