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La Sindrome emolitico uremica (SEU) è una malattia dei reni molto rara, la cui prevalenza nella sua forma atipica in Europa è pari a circa 1 persona ogni 100.000. L'esordio della malattia è molto variabile: si manifesta dai neonati agli adulti,con maggiore incidenza nei bambini.
La sindrome emolitico uremica (SEU) è caratterizzata:
La causa alla base di questa sindrome è la formazione di piccoli accumuli di piastrine, chiamati microtrombi, che ostruiscono i piccoli vasi sanguigni all’interno del rene (microangiopatia trombotica) e che causano quindi la rottura dei globuli rossi di passaggio.
Si distinguono due diversi tipi di SEU:
La SEU tipica è la forma più frequente (oltre il 90% dei casi). Solitamente la forma tipica è preceduta da un grave episodio di gastroenterite, procurato dalla produzione di proteine tossiche da parte del microrganismo Escherichia Coli. Questa forma di malattia colpisce prevalentemente bambini tra 1 e 10 anni di vita, con un picco di incidenza attorno ai 3 anni.
I sintomi della SEU tipica, che di solito si manifestano 10 giorni dopo l’episodio di gastroenterite, sono pallore, irritabilità, stanchezza, letargia ed eliminazione di minor quantità di urina. La malattia progredisce fino a sviluppare insufficienza renale e anemia. Talvolta, si possono osservare anche sintomi neurologici come crisi epilettiche, disorientamento e confusione fino al coma.
La SEU atipica è invece causata da un’alterata regolazione del sistema del complemento (in particolare della cosiddetta "via alternativa"), che è una parte fondamentale del sistema immunitario per la risposta alle infezioni. Il complemento è formato da una serie di proteine che, attivandosi, creano una cosiddetta "cascata", che porta all’eliminazione dell'agente infettivo, sia direttamente sia tramite altre cellule. Questo sistema è capace di prevenire danni alle cellule sane del proprio organismo, grazie all’attività di diverse proteine regolatrici presenti nella membrana cellulare e di molecole circolanti nel sangue, prodotte dal fegato. Nella SEU atipica questo delicato equilibrio è alterato e di conseguenza il sistema del complemento danneggia le cellule del proprio organismo, in particolare le cellule endoteliali che rivestono le pareti dei vasi sanguigni a contatto con il sangue.
Un'importante distinzione fra le due forme della malattia è che i bambini colpiti da un primo episodio di SEU tipica in genere hanno sintomi meno gravi. La loro risposta alla terapia è buona e guariscono completamente. I bambini con SEU atipica, invece, vanno incontro più facilmente a complicanze anche gravi, come l'insufficienza renale e l'ipertensione arteriosa severa. La sindrome emolitico uremica atipica può diventare una condizione cronica, esponendo i pazienti a ripetute recidive nell'arco della loro vita.
La Sindrome emolitico uremica non è una patologia genetica classica ma una patologia complessa multifattoriale, dove per lo sviluppo della malattia sono importanti sia fattori genetici che fattori ambientali, diversi quindi in ciascuna persona. Spesso il primo episodio di SEU atipica è preceduto da un'infezione batterica o virale, che si comporta da fattore scatenante in chi ha una predisposizione genetica. Anche la gravidanza, e in particolare il periodo post parto, rappresentano fattori scatenanti in donne geneticamente predisposte.
Esistono rari casi di forme familiari di SEU atipica, la cui causa è riconducibile ad un fattore genetico.
Le forme di SEU ereditarie sono trasmesse attraverso i cromosomi che determinano i caratteri somatici di un individuo (autosomi). Alcune di esse, però, sono trasmesse in modo “dominante”, cioè quando i genitori trasmettono con una probabilità del 50% il difetto genetico ai figli. Altre in modo “recessivo”, cioè quando i genitori trasmettono con una probabilità del 25% il difetto genetico ai figli. Può succedere però che nella stessa famiglia ci siano persone che hanno la mutazione ma che non sviluppano la malattia, mentre altre con la stessa mutazione che invece si ammalano. In questi casi si parla di "penetranza incompleta" della mutazione genetica.
Il 60% circa dei casi di SEU atipica è associato ad anomalie genetiche del sistema del complemento. Nel 20-30% dei casi di SEU atipica le mutazioni sono a carico del fattore H (CFH), una proteina prodotta dal fegato che gioca un ruolo importante nella regolazione della via alternativa del complemento. Quando il fattore H presenta un difetto genetico che causa una “perdita di funzionamento”, in gergo tecnico “loss of function”, il sistema del complemento si attiva in modo disordinato. Questo fa sì che i vasi sanguigni del rene vengano danneggiati, causando le anomalie che portano alla formazione di trombi. Ad oggi, sono state identificate più di 50 diverse mutazioni di CFH, raggruppate in una porzione particolare del gene. La quantità di fattore H nel sangue può essere dosata ma, anche se risulta nei limiti di norma, non si può escludere del tutto una mutazione nel gene.
Una rara causa di SEU atipica è, inoltre, rappresentata dalla presenza di un gene “ibrido”, nato dalla combinazione di pezzi del gene CFH e pezzi del gene CFHR1. Il nuovo gene determina un'anomalia nel funzionamento del fattore H.
Altri casi di SEU sono associati a mutazioni genetiche loss of function di altri geni che codificano per proteine regolatrici del sistema del complemento, come la proteina cofattore di membrana (MCP) ed il fattore I, che risultano alterati e mal funzionanti. Nella SEU atipica sono state descritte anche mutazioni (che determinano aumento di funzione) in proteine chiave della via alternativa del complemento, quali fattore B (CFB) e C3, che risultano iperattive e quindi dannose. Inoltre, mutazioni nel gene che codifica per la trombomodulina (THBD), una glicoproteina anticoagulante della parete dei vasi con proprietà regolatrici del sistema del complemento, sono state scoperte nel 3-5% dei pazienti affetti da SEU atipica.
Oltre alla mutazione del gene CFH, nel 6-10% dei casi di SEU atipica è stato dimostrato che alla base della sindrome emolitico uremica può esserci anche un meccanismo autoimmune. In alcuni casi, infatti, può succedere che si formino anticorpi contro il proprio fattore H che ne vanno ad alterare la sua funzione. Il meccanismo con il quale questi autoanticorpi si formano non è ancora chiaro. C’è però una particolare "conformazione" genetica che si trova solitamente in associazione con gli anticorpi contro il fattore H, presente però anche nel 3-4% della popolazione sana; quindi, non può essere considerata la causa della malattia.
È stato dimostrato che mutazioni in CFH e in altre proteine del sistema del complemento (MCP, CFI, CFB, C3, THBD) hanno implicazioni cliniche. A seconda della mutazione, infatti, la sindrome emolitico uremica potrà manifestarsi in maniera diversa, più o meno grave. Da qui l’importanza di fare un’analisi genetica completa per capire meglio la propria malattia e le prospettive per il futuro.
Prima dell'avvento di Eculizumab, farmaco innovativo oggi disponibile nella cura di questa patologia, circa il 60-70% dei pazienti con mutazioni in CFH, CFI e C3 e un terzo dei bambini con autoanticorpi contro il fattore H, perdeva la funzione renale fino a sviluppare insufficienza renale o a perdere la vita durante il primo episodio. Inoltre, circa il 20% dei pazienti con mutazioni in CFH aveva complicazioni cardiovascolari e un maggiore tasso di mortalità. L'episodio acuto di SEU in pazienti con mutazioni in MCP generalmente si manifesta in maniera più lieve rispetto a pazienti con mutazioni in CFH, o in uno degli altri geni del complemento. L’80% di pazienti mutati in MCP va incontro a remissione completa. Le recidive sono frequenti, ma circa il 70-80% dei pazienti rimane a lungo senza necessità di dialisi.
I pazienti con mutazioni nel gene DGKE hanno di solito un esordio molto precoce, entro il primo anno di vita, spesso presentano una perdita di proteine nelle urine (proteinuria) anche notevole (sindrome nefrosica), e tendono ad avere un decorso molto lento della malattia.
Per questi motivi fare una analisi genetica o, in gergo tecnico, "genotipizzare" i pazienti con SEU atipica può permettere un'ottimizzazione del trattamento.
La terapia per curare la Sindrome emolitico uremica può prevedere:
La SEU atipica è una condizione da cui raramente si guarisce in modo completo. Infatti, si possono avere recidive, soprattutto nei primi anni dopo l'episodio acuto, e molti pazienti hanno ricadute anche dopo un eventuale trapianto di rene. La possibilità che la malattia si ripresenti dopo il trapianto dipende anche da quale mutazione genetica è implicata. Nei pazienti con SEU atipica in lista d'attesa per trapianto di rene andrebbe quindi eseguito uno screening completo di tutti i geni associati alla SEU, per permettere di valutare il rischio di ricorrenza della malattia.
La previsione sul decorso della malattia in passato era poco favorevole, con un'alta probabilità di insufficienza renale terminale con necessità di dialisi, e una mortalità che poteva arrivare fino al 10-15%. I recenti schemi terapeutici, che includono l'Eculizumab, hanno permesso di ridurre notevolmente la percentuale di pazienti che necessitano di dialisi e di ridurre le complicanze.
Fino a pochi anni fa, la previsione sul probabile andamento della SEU atipica era molto spesso sfavorevole: il 50% dei casi andavano incontro a dialisi e il 25% morivano durante la fase acuta. Per questo motivo i ricercatori del Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare hanno dedicato a questa patologia grandi sforzi, sia nel campo della ricerca che nella cura dei malati.
L’obiettivo è quello di prevenire e curare in modo sempre più efficace questa patologia ed evitare, soprattutto per le forme che si manifestano in tenera età, le complicanze più temibili che mettono in serio pericolo la vita del paziente.
È stato dimostrato il ruolo fondamentale del sistema del complemento nello sviluppo di questa malattia e sono stati identificati alcuni dei geni coinvolti, tracciando la strada verso terapie efficaci e creando, nel 1996, un Registro internazionale che raccoglie la più ampia casistica mondiale di pazienti affetti da SEU. Attraverso l’impulso dato alla ricerca dall’attività di questo Registro, è stato possibile identificare alcune mutazioni che predispongono allo sviluppo della malattia nel 60% circa dei malati.
Con i progressi della ricerca si è peraltro compreso che, affinché la malattia si manifesti, è comunque necessario anche l’intervento di altri fattori detti “scatenanti” (infezioni, una malattia sistemica, gravidanza, ecc.). Inoltre, dagli studi condotti presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò è emerso che le diverse anomalie genetiche e biochimiche influenzano le caratteristiche della SEU atipica, la diversa risposta dei malati alle terapie, la prognosi a lungo termine e l’andamento dell’eventuale trapianto di rene. Si tratta di informazioni importanti, che hanno fornito elementi fondamentali per lo sviluppo di nuove possibilità di trattamento. Tra questi, un test ex vivo in grado di quantificare i prodotti di attivazione del complemento su cellule in coltura. Con i risultati di questo test è possibile diagnosticare in modo rapido ed efficace questa malattia, e si è anche in grado di monitorare la risposta alla terapia con Eculizumab, regolando dosi di farmaco e durata del trattamento in base alle esigenze del paziente.
Marina Noris - Responsabile Centro di Genetica Umana - Centro Aldo e Cele Daccò
Editing Raffaella Gatta - Content manager