July 7, 2021
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Covid-19 ed immunità: quanto a lungo può durare la protezione?

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Il tema della durata dell’immunità nelle persone risultate positive al Covid-19 è uno dei più discussi a livello scientifico e, ad oggi, non si ha ancora una risposta definitiva ed univoca a riguardo.

Quello che sappiamo è che, a seguito dell’infezione primaria, oltre il 90% dei pazienti sviluppa una positività per gli anticorpi contro SARS-CoV-2, anche quelli così detti neutralizzanti che hanno, cioè, la capacità di bloccare il virus ancor prima che questo infetti le nostre cellule. Ciò nonostante, diversi studi hanno rilevato, in modo abbastanza consistente, che gli anticorpi neutralizzanti tendono a diminuire nei primi mesi dopo l'infezione. Il tasso di diminuzione degli anticorpi risulta molto variabile tra i 6 e i 10 mesi e questo sembrerebbe dipendere da due fattori:

  • gravità della malattia, più la malattia è grave e più i livelli di anticorpi sono alti e duraturi;
  • fattori individuali a livello del singolo paziente.

Nonostante la durata dell'immunità rimanga per lo più sconosciuta, sappiamo che le persone che si sono ammalate di Covid-19 presentano un minor rischio di reinfezione rispetto a chi non è mai venuto a contatto con il SARS-CoV-2. Addirittura, diversi studi hanno stimato che le persone precedentemente positive hanno un rischio di poco inferiore all'1% di contrarre nuovamente la malattia.

È possibile quindi che ci siano altri fattori oltre agli anticorpi che ci permettono di non ammalarci più di Covid-19 qualora incontrassimo nuovamente il SARS-CoV-2?

Per rispondere a questa domanda approfondiamo ancora come funziona il sistema immunitario, uno strumento di difesa potentissimo e molto efficace.

Il sistema immunitario: risposta innata e risposta adattiva

Durante l’infezione causata da un nuovo virus, il nostro organismo è in grado di riconoscere l’agente "estraneo" ed eliminarlo attraverso due compartimenti diversi del sistema immune: la risposta immunitaria definita ‘innata’ e una definita ‘adattativa’.

Il sistema innato rappresenta la prima linea di difesa, quella più antica e primitiva, che permette all’organismo di rispondere in modo generalizzato e aspecifico ad un nuovo patogeno. Fanno parte del sistema immunitario innato diversi tipi di cellule (mastociti, eosinofili, basofili, macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche) che hanno meccanismi di funzionamento molto diversi tra di loro, ma che sono tutti in grado di identificare e/o di eliminare gli agenti patogeni.

In seguito alla risposta innata, entra in gioco la risposta adattativa, un sistema relativamente più lento nella risposta ma in grado di specializzarsi in maggior misura ed attaccare in modo altamente specifico il nuovo patogeno. Questo secondo sistema si basa sull’attivazione dei linfociti B e T, capaci di riconoscere in modo molto mirato alcune parti della struttura del nuovo patogeno.

Nel caso di SARS-CoV-2, i linfociti B e T sono in grado di riconoscere diverse proteine del virus, in particolare la proteina Spike presente sulla sua superficie. Quando i linfociti B e T incontrano il coronavirus, si specializzano rispondendo solo a questo determinato virus.

Le cellule B produrranno anticorpi contro SARS-CoV-2, che saranno rilasciati nel sangue, tra cui i famosi anticorpi neutralizzanti contro la proteina Spike, mentre le cellule T specifiche contro il SARS-CoV-2 saranno in grado di perlustrare tutto il nostro corpo alla ricerca di cellule infettate dal virus, che dovranno essere quindi eliminate.

La particolarità del sistema immunitario adattativo è che presenta una memoria immunologica ovvero esistono particolari tipi di cellule B e T, dette appunto cellule della memoria, che sono in grado di annidarsi all’interno del nostro midollo osseo e restare in una sorta di letargo (definito stato di quiescenza). In realtà queste sono sempre pronte a risvegliarsi e a compiere le loro funzioni qualora lo stesso patogeno, verso cui sono programmate, dovesse reinfettare il nostro organismo.

Buone notizie sulla durata dell’immunità da Covid-19

Lo studio su Nature

La domanda che in tanti si fanno oggi è: il nostro organismo è in grado di rispondere a successivi attacchi da parte del SARS-CoV-2 anche in assenza di misurabili livelli di anticorpi, sviluppati in seguito al Covid-19?

In un recente lavoro Jackson Turner, insieme ai suoi colleghi, ha provato a rispondere a questa domanda, caratterizzando a fondo le risposte immunitarie innescate nell’uomo in seguito all’infezione virale.

Lo studio, pubblicato su Nature, dimostra che l'infezione da SARS-CoV-2 induce una robusta risposta immunitaria di lunga durata. Gli autori hanno infatti confermato che i pazienti che si sono ammalati di Covid-19, possiedono anticorpi anti-SARS-CoV-2 rilevabili fino a 11 mesi dopo l'infezione. Il monitoraggio delle concentrazioni di anticorpi nel sangue degli individui effettuato in un anno intero, ha mostrato che durante la risposta immunitaria acuta, cioè al momento dell'infezione iniziale, le concentrazioni di anticorpi erano elevate. Successivamente, come previsto, questi hanno iniziato a diminuire ma dopo alcuni mesi le loro concentrazioni si sono stabilizzate rimanendo più o meno costanti. 

Gli autori poi hanno voluto identificare nel midollo osseo anche la presenza di cellule B della memoria contro la proteina virale Spike, ritrovate in ben 15 individui convalescenti su 19 pure a infezione superata. La cosa positiva, affermata da Turner e colleghi, è che questa risposta immunitaria di lunga durata viene sviluppata anche in seguito ad un’infezione da SARS-CoV-2 lieve.

Mediante un'analisi più approfondita delle cellule B della memoria, i ricercatori hanno dimostrato che queste erano effettivamente “quiescenti”: non si moltiplicavano più e non producevano molti anticorpi, ma erano pronte a svegliarsi nel momento del bisogno. Infine, calcolando il loro numero hanno identificato che circa il 10-20% delle cellule B che si generano in una reazione immunitaria acuta contro un particolare patogeno, si trasforma in cellule B della memoria. Questo è coerente con quanto ci si aspettava e, a conferma di questa evidenza, gli autori hanno quantificato che il numero di cellule B della memoria contro SARS-CoV-2 era uguale a quello delle cellule B della memoria trovate negli individui dopo la vaccinazione contro il tetano o la difterite. La speranza è che, come avviene per la memoria immunitaria per questi vaccini, anche la durata delle cellule B contro il SARS-CoV-2 possa essere stabile per decenni o addirittura per tutta la vita.

La conferma di un gruppo australiano su Science Immunology

Al lavoro di Turner si aggiunge la conferma di uno studio di un gruppo australiano. Anche loro hanno riportato che un calo degli anticorpi sierici durante la convalescenza potrebbe non riflettere il declino dell'immunità, ma piuttosto una contrazione della risposta immunitaria, con lo sviluppo e la persistenza di cellule B della memoria di lunga durata nel midollo osseo. In questo studio eseguito su 25 persone positive al SARS-CoV-2, gli autori hanno dimostrato che in tutti gli anticorpi sierici raggiungono il picco 20 giorni dopo l'infezione per poi iniziare una fase declino. Le cellule B della memoria specifiche del virus sono state identificate già dalle prime fasi della convalescenza e persistevano per oltre 242 giorni dopo l'insorgenza dei sintomi.

La risposta delle cellule B generata dal SARS-CoV-2: doppia difesa

Quello che appare evidente da questi due importanti lavori è che il meccanismo alla base della risposta immunitaria prevede una prima risposta canonica condotta dalle cellule B con produzione transitoria di anticorpi nelle fasi iniziali della malattia, che diminuiscono poi abbastanza rapidamente. A questa fase seguono livelli più stabili di anticorpi, supportati da cellule B della memoria di lunga durata che si rifugiano nel midollo osseo molto tempo dopo l’infezione primaria. Queste ultime offrono una fonte durevole di anticorpi protettivi, necessari per mantenere nel tempo una protezione immunitaria.

La risposta delle cellule T generata dal SARS-CoV-2: ulteriore fonte di difesa?

Ma non è finita qui. Gli incoraggianti dati sulle cellule B possono portare a pensare che la stessa cosa valga per le cellule T, l’altro sistema di difesa dell’immunità adattativa. Anche questo particolare tipo di linfociti, come le cellule B, si attiva durante la fase acuta della malattia e può svolgere due diverse funzioni: da una parte ci sono le cellule T ‘aiutanti’ (T helper), chiamate così perché aiutano le cellule B a produrre anticorpi altamente mirati contro il nuovo patogeno, e poi ci sono le cosiddette cellule T ‘citotossiche’, che pattugliano in continuazione tutto il nostro corpo alla ricerca di cellule infettate dal virus verso le quali sono addestrate al fine di eliminarle.

Quello che sappiamo ad oggi è che quasi tutti i pazienti convalescenti Covid-19 sviluppano cellule T attivate in risposta all'infezione SARS-CoV-2. Un gruppo di ricercatori svedesi del Karolinska University Hospital ha eseguito analisi immunologiche su oltre 200 persone con Covid-19, molte delle quali con sintomi lievi o asintomatici. L’aspetto più interessante emerso è che i pazienti con Covid-19 grave sviluppavano sia una forte risposta anticorpale che una risposta orchestrata dai linfociti T; mentre quelli con sintomi più lievi non sempre avevano sviluppato una risposta anticorpale. Nonostante ciò, la maggior parte di queste persone asintomatiche mostrava una marcata risposta dei linfociti T. Inoltre, non erano solo gli individui con Covid-19 confermato a mostrare l'immunità dei linfociti T, ma anche molti dei loro familiari esposti e rimasti sempre asintomatici, suggerendo che la risposta delle cellule T da sola possa conferire protezione anche senza sviluppare anticorpi. A conferma di ciò, la cosa più sorprendente identificata è che circa il 30% delle persone che avevano donato il sangue a maggio 2020, aveva cellule T specifiche per il coronavirus, un numero molto più alto di quanto hanno dimostrato i precedenti test anticorpali.

Queste differenze potrebbero spiegare il motivo per cui alcune persone, pur essendo infettate dal virus, non sviluppano cellule B e quindi anticorpi misurabili nel sangue, ma combattono rapidamente l’infezione mediante una risposta guidata dalle cellule T.

Per capire la potenziale immunità a lungo termine garantita delle cellule T, un gruppo di ricercatori della Duke-NUS Medical School ha dimostrato nel 2020 che alcune persone che avevano contratto la SARS causata dal SARS-CoV nel 2003 presentavano a 17 anni di distanza una risposta immunitaria al virus basata sulle cellule T, facendo ben sperare in una simile risposta anche per il SARS-CoV-2. Sebbene questi dati siano molto incoraggianti, quello che si è osservato è esattamente ciò che ci si aspetta dal nostro sistema immunitario, ovvero che risponda in modo molto specifico e duraturo ad una nuova infezione generando cellule B e T specifiche.

La scoperta più significativa è però emersa da tre lavori indipendenti che sono giunti alla stessa conclusione: anche in circa il 30-40% di persone mai entrate in contatto con SARS-CoV-2 erano presenti delle cellule T in grado di riconoscere ed eliminare il virus. Come è possibile che soggetti mai esposti al virus abbiano nel loro corpo cellule T specifiche in grado di rispondergli?

Gli studiosi hanno scoperto che esistono delle cellule T che sono in grado di riconoscere diversi virus che presentano delle caratteristiche strutturali comuni (in termine tecnico ‘cross-reattive’) e che sono in grado di reagire a più virus contemporaneamente. Nello specifico, in questi studi hanno dimostrato che i soggetti che avevano incontrato i più comuni coronavirus stagionali del raffreddore (HCoV-OC43, HcoV-229E, HCoV-NL63 e HcoV-HKU1) presentavano delle cellule T in grado di riconoscere ed eliminare anche SARS-CoV-2.

Sulla base dei loro risultati, quindi, i ricercatori ipotizzano che un'esposizione preesistente ai virus del raffreddore possa contribuire alle variazioni della gravità della malattia nei pazienti che contraggono Covid-19.

Cellule T e immunità a lungo termine contro le varianti del SARS-CoV-2

covid-19 e immunità

Come ormai abbiamo imparato, i virus una volta entrati nel nostro corpo si adattano e mutano per sopravvivere il più a lungo possibile.

Il SARS-CoV-2 non è da meno: ogni volta che infetta una persona diversa, può sviluppare delle piccole mutazioni nel suo RNA capaci di renderlo maggiormente ‘adatto alla sopravvivenza’ nell’ospite.

Da qui il termine “varianti del virus” che stanno destando tanta preoccupazione in tutto il mondo. Le mutazioni studiate sono per la maggior parte quelle che riguardano la proteina Spike in quanto potrebbero modificare la capacità del SARS-CoV-2 di entrare nelle nostre cellule, diffondendosi più rapidamente.

Con l’obiettivo di identificare la capacità delle cellule T di neutralizzare tutte le varianti del SARS-CoV-2, il gruppo di ricerca guidato da Andrew Redd della Johns Hopkins University School of Medicine ha analizzato il sangue di 30 persone, che avevano contratto Covid-19 ad inizio pandemia, quando ancora nessuna delle varianti si era generata. Con grosso stupore e un pizzico di ottimismo, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che la risposta delle cellule T era rimasta praticamente intatta contro le diverse varianti. Questo ci permetterebbe di mantenere un’efficiente immunità a lungo termine anche nello sfortunato caso in cui alcune varianti, come sembrerebbe essere per le varianti Beta e Gamma, acquisissero una parziale resistenza agli anticorpi generati durante l’infezione con il SARS-CoV-2 originario non mutato.

L’immunità a lungo termine nei soggetti vaccinati contro il Covid-19

Come ormai sappiamo tutti, i vaccini attualmente disponibili si sono dimostrati un’arma molto valida nel combattere la pandemia, con un’efficacia che varia dal 70-80% nei vaccini a vettore virale, e una ancora maggiore, tra il 90-95%, nei più innovativi vaccini a mRNA.

Indipendentemente dall’efficacia, tutti i vaccini disponibili sono in grado di proteggere al 100% dalle forme severe di Covid-19 e questo è uno degli aspetti più importanti per ridurre notevolmente l’ospedalizzazione e la mortalità nelle persone positive al SARS-CoV-2.

Nella maggior parte degli studi condotti su persone vaccinate, l’attenzione è sempre stata posta sulla produzione di specifici anticorpi neutralizzanti contro il virus, valutata come il surrogato più immediato per valutare la capacità dei vaccini di proteggerci dall’infezione.

Alla luce di tutte le considerazioni fatte finora, possiamo aspettarci che anche nei vaccinati la protezione a lungo termine contro il SARS-CoV-2 e le sue varianti possa andare ben oltre la produzione di anticorpi nel sangue?
Per rispondere a questo quesito ci ha aiutato un gruppo dell’Harvard Medical School di Boston, che ha dimostrato come le risposte delle cellule T indotte da vaccinazione sono state ampiamente preservate contro tutte le varianti di SARS-CoV-2, anche nel caso in cui gli anticorpi neutralizzanti non si dimostravano così efficaci nel bloccare il virus. Questi dati sono stati confermati ulteriormente da un lavoro indipendente fatto da Tarke e colleghi all’Università della California. Resta ora da capire se anche nei  vaccinati, oltre agli anticorpi che si sviluppano nel breve periodo che segue la vaccinazione, si generino anche cellule B della memoria, che ci garantirebbero una protezione a lungo termine per diversi anni come succede per molti vaccini. Alcuni dati sembrerebbero però suggerire che, con altra probabilità, sia possibile sviluppare cellule B della memoria anche con i vaccini ad mRNA, aumentando di conseguenza la potenziale immunità a lungo termine.

L’importanza della vaccinazione contro il Covid-19 in una migliore immunità a lungo termine

Sia l’infezione naturale che la vaccinazione offrono protezione contro la trasmissione di SARS-CoV-2 e contro la malattia Covid-19, attivando risposte immunitarie antivirali. In particolare, la vaccinazione consente di attivare la risposta immunitaria contro SARS-CoV-2 permettendo di creare anticorpi neutralizzanti e cellule T specifiche anche in assenza di patogeno, senza quindi sviluppare la malattia che si potrebbe avere dopo infezione naturale.

Ma ci sono dei reali benefici nell’immunità indotta dalla vaccinazione rispetto o quella generata dall’infezione naturale? Da quanto recentemente riportato dalla Swiss National Covid-19 Science Task Force, un gruppo di esperti/e che operano, su base volontaria, per garantire una consulenza scientifica e indipendente, sembrerebbe che l’immunità indotta da vaccinazioni sia più potente di quella indotta dall’infezione naturale. La task force ha infatti stimato che, a seconda dell’età, una pregressa infezione da SARS-CoV-2 fornisce un livello di protezione pari ad almeno l’80% contro le forme gravi della malattia per 12-16 mesi. La somministrazione di due dosi di vaccino a mRNA induce risposte anticorpali dalle 2 alle 4 volte maggiori rispetto all’infezione naturale. Ne consegue che la copertura sarà quindi più duratura: si avrà una protezione dell’80% contro forme gravi della malattia che, a seconda dell’età, può durare dai 2 ai 3 anni successivi alla vaccinazione. Queste però sono al momento solo stime e sarà il tempo a fornirci i dati sperimentali necessari per valutare l’attendibilità di questi calcoli.

Esiste poi una terza possibilità: le persone che si vaccinano avendo già fatto in precedenza il Covid-19. I dati ufficiali riportano che circa il 10% della popolazione italiana ha avuto una diagnosi di laboratorio di positività al SARS-CoV-2. Questa percentuale, in realtà, potrebbe essere molto più alta dato che la maggior parte delle infezioni (si stima tra l’80 e il 90%) rimane asintomatica e non viene quindi diagnosticata. In questo numero piuttosto elevato di persone si genera una particolare forma di immunità, detta “ibrida”, in cui l'immunità naturale si combina a quella generata dal vaccino inducendo una risposta anticorpale da 25 a 100 volte maggiore, guidata da cellule B di memoria e cellule T, con più alta protezione dalle varianti del virus. Questa possibilità indicherebbe che un buon numero di persone potrebbe avere un’immunità molto forte e duratura.

L’immunità dal Covid-19 a lungo termine per guardare al futuro con ottimismo

Al momento non conosciamo la quantità esatta di anticorpi neutralizzanti e cellule T necessari per stabilire una protezione dall’infezione. Nel complesso però, tutti gli studi riportati rappresentano una prova robusta che l'infezione da SARS-CoV-2 o la vaccinazione provocano l'avvio di una risposta immunitaria che si sviluppa su più fronti. Dunque, se questi dati saranno ulteriormente confermati, i timori di una pandemia destinata a durare anni, con ricadute stagionali, e della necessità di richiami annuali del vaccino, sarebbero cancellati grazie ad un’immunità duratura contro il virus.

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