Porta il nome di James Parkinson, il chirurgo londinese che per primo, nel 1817, lo descrisse dettagliatamente nel famoso “An Essay on the Shaking Palsy” (“Trattato sulla paralisi agitante”), un ossimoro presentato con queste parole: «Tremore involontario associato a diminuzione della forza muscolare; a volte immobilità totale persino con un sostegno; propensione a inclinare il corpo in avanti e a passare da un’andatura normale a un movimento di corsa; i sensi e l’intelletto rimangono intatti».
Oggi sappiamo che il morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa ad evoluzione lenta, la seconda più diffusa al mondo dopo l’Alzheimer, e la più frequente tra le patologie definite Disordini del Movimento: colpisce 9-10 milioni di persone nel mondo, di cui tra gli 1,2 e 1,5 milioni in Europa e circa 300.000 in Italia, dove si registrano 6.000 nuovi casi l’anno. Gli uomini si ammalano più delle donne (con una proporzione di 60%-40%, circa) e in molti casi l’esordio è lievemente più precoce; nelle donne, però, la malattia tende a progredire più rapidamente.
La malattia di Parkinson è causata dalla degenerazione delle cellule nervose della substantia nigra, un’area cerebrale profonda che si trova nella zona mesencefalica. Le cellule di questo nucleo sono caratterizzate dalla presenza di neuromelanina, un pigmento scuro che ne spiega il nome. Queste cellule fanno parte del sistema dopaminergico nigro-striatale, che utilizza il neurotrasmettitore dopamina e che presiede alcune fasi del movimento. La malattia si manifesta a livello clinico quando già una larga parte (60-70%) delle cellule nervose della parte “superiore” della substantia nigra (chiamata pars compacta) è degenerata.
Dal punto di vista istopatologico, la malattia è caratterizzata dalla presenza di aggregati intracellulari detti corpi di Lewy, localizzati sempre nella substantia nigra e legati al fenomeno neurodegenerativo. Questi aggregati sono costituiti per la gran parte da alfa-sinucleina, una proteina coinvolta nella comunicazione tra cellule nervose. Sebbene siano all’interno delle cellule, diversi studi - a cui hanno contribuito anche ricercatori dell'Istituto Mario Negri - hanno dimostrato che piccoli aggregati solubili della proteina (oligomeri) possono circolare al di fuori di esse nel tessuto cerebrale (parenchima) e causare disfunzioni neuronali. I corpi di Lewy si riscontrano anche in altre patologie, come la demenza da corpi di Lewy e l’atrofia multisistemica, definite, insieme al Parkinson, sinucleinopatie.
Nella maggior parte dei casi, la malattia si manifesta sopra i 60 anni di età, raramente tra 40 e 60 anni e solo in casi eccezionali in persone più giovani; generalmente le forme giovanili sono di natura genetica.
I sintomi all’esordio possono essere tremore a riposo (da cui la definizione di “paralisi agitante”, più frequente nelle donne come primo segnale) oppure rigidità (più frequente negli uomini nella fase iniziale), lentezza nei movimenti, instabilità posturale, debolezza, problemi di equilibrio e postura ricurva. Questi sintomi si presentano in modo “asimmetrico” - una parte del corpo, cioè, è più interessata dell’altra - subdolo e incostante. Tuttavia, alcune manifestazioni cliniche non specifiche, che solitamente si palesano molti anni prima dell’esordio dei sintomi motori, possono fornire indizi preziosi. Tra questi, il calo dell’olfatto (ipo- o anosmia), disturbi cognitivi, depressione, dolori articolari, problemi intestinali, riduzione del tono della voce e progressiva riduzione delle dimensioni della grafia possono essere campanelli d’allarme da non sottovalutare. Ma il sintomo forse più significativo è il disturbo comportamentale del sonno REM (RBD), che si manifesta con movimenti bruschi e violenti durante il sonno, come urlare, scalciare o tirare pugni. Questo disturbo è oggi considerato uno dei principali marker predittivi del Parkinson: si stima che circa il 60% delle persone che ne sono affette sviluppi la malattia entro 10-12 anni dalla sua comparsa. Prestare attenzione a questi segnali può fare la differenza, permettendo una diagnosi più tempestiva e una gestione più efficace della malattia.
L’individuazione di biomarcatori specifici per il Parkinson, in grado di definire le persone a rischio di sviluppare la malattia prima della comparsa dei sintomi, rappresenta un’area di ricerca di particolare interesse. Numerosi studi si stanno concentrando sulla possibilità di identificare la presenza di alfa-sinucleina in diversi fluidi biologici e nella cute già nelle fasi prodromiche della malattia, attraverso tecniche particolarmente evolute. In questo ambito, in un lavoro svolto dall’Istituto Mario Negri in collaborazione con diversi centri clinici e l’Università di Milano, è stato recentemente dimostrato che JNK3 (c-Jun N-terminal kinase 3), una proteina coinvolta nella neurodegenerazione, è misurabile nel sangue e che il suo aumento correla con le fasi iniziali della malattia di Parkinson. JNK3 potrebbe quindi rappresentare un biomarcatore utile per la diagnosi precoce, la stratificazione dei pazienti e il monitoraggio della progressione di malattia.
La mortalità delle persone con malattia di Parkinson si avvicina a quella della popolazione generale. La progressione, però, non è uguale per tutti e può avvenire in un arco temporale di circa 20 anni. Solitamente, i movimenti tendono a rallentare in maniera graduale determinando la cosiddetta bradicinesia, mentre la tendenza a sbilanciarsi in avanti (propulsione) e all'indietro (retropulsione) comincia a causare cadute. Con l’aggravarsi della degenerazione cellulare a livello cerebrale, i sintomi aumentano: i passi si accorciano e le attività quotidiane come lavarsi i denti, allacciarsi le scarpe o scrivere diventano sempre più difficili. In circa il 30% dei casi si riscontra una progressiva compromissione delle facoltà cognitive. Nelle fasi più avanzate della malattia, il paziente ha bisogno di assistenza per lo svolgimento delle normali attività quotidiane e non è più in grado di vivere da solo.
I recenti progressi in ambito fisioterapico e nella gestione dei trattamenti farmacologici, però, hanno allungato significativamente il tempo in cui è possibile mantenere l’autonomia e hanno migliorato la qualità di vita.
Le cause del Parkinson non sono ancora del tutto note ma, al di là delle forme francamente genetiche (che rappresentano almeno il 5% di tutti i casi), gli studi concordano su un’origine multifattoriale, dove predisposizione genetica e fattori ambientali interagiscono tra loro e possono innescare un ciclo degenerativo che porta alla disfunzione neuronale, all’atrofia e, infine, alla morte cellulare.
L’esposizione a pesticidi, a metalli come manganese, ferro, alluminio e piombo o a particolari composti chimici industriali aumenta il rischio di sviluppare il Parkinson, in particolare nelle persone che hanno già una storia familiare di malattia. L’incidenza infatti aumenta in determinate categorie di lavoratori, come agricoltori e giardinieri.
È noto che avere una storia familiare di Parkinson aumenta il rischio di malattia e, dalla seconda metà degli anni Novanta, studi di genetica molecolare hanno cominciato a mettere in evidenza come diverse alterazioni genetiche siano coinvolte nel suo sviluppo. I geni interessati sono implicati nella trasmissione dopaminergica, nella formazione degli aggregati di alfa-sinucleina, nei meccanismi di ossidazione, nell’attività mitocondriale o nella neuroinfiammazione.
Alcune mutazioni si trasmettono in modo dominante (è, cioè, sufficiente che siano ereditate da un solo genitore e si trovino quindi su un solo cromosoma per causare la malattia), altre sono recessive (è necessario avere la mutazione su entrambi i cromosomi), in altri casi non provocano direttamente la patologia ma sono “soltanto” un fattore di rischio.
SNCA - È il gene dell’alfa-sinucleina. Le sue mutazioni sono state tra le prime identificate e sono associate a forme familiari di Parkinson. Favoriscono l’aggregazione e la formazione dei corpi di Lewy.
LRRK2 - Le mutazioni di questo gene sono tra le cause genetiche più comuni della malattia di Parkinson, coinvolte nel 15% delle forme familiari. Sebbene non si conosca ancora la sua funzione esatta, la proteina è coinvolta nel traffico vescicolare e nella funzione lisosomiale (il cosiddetto “sistema digerente” della cellula). L'iperattività di LRRK2 porta all'accumulo di forme tossiche di alfa-sinucleina.
RAB32 - Recentemente è stato scoperto che una variante di questo gene (RAB32 Ser71Arg) porta all'iperattività di LRRK2. Pur trasmettendosi dai genitori ai figli in modo dominante, non tutte le persone che la ereditano si ammalano (in gergo medico si parla di bassa penetranza). Quando ciò accade, la manifestazione clinica è la stessa della forma sporadica di Parkinson ad esordio in età adulta e che risponde al trattamento con levodopa (la terapia più comune). La malattia si manifesta frequentemente con gravi sintomi non motori che possono riguardare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la digestione e così via (disautonomia) e la capacità di percepire gli odori (iposmia).
PARK2, PINK1 e PARK7 - Questi tre geni codificano (ossia “portano le istruzioni”) per tre proteine fondamentali sia per la rimozione delle proteine danneggiate, sia per lo smaltimento dei mitocondri difettosi (mitofagia), sia per la protezione cellulare dallo stress ossidativo. Loro alterazioni causano forme di Parkinson ad esordio precoce. In particolare le mutazioni di PARK2 ne sono la causa più comune.
Per fattori di rischio genetico si intendono quelle mutazioni che sono associate alla malattia ma non la causano in maniera diretta. Nel Parkinson sono numerosi e riguardano diversi meccanismi, ma per molti di essi la rilevanza e l’interpretazione biologica devono ancora essere chiarite. Fa eccezione il gene GBA1, per il quale abbiamo ormai informazioni consolidate da numerose ricerche.
GBA1 - Le mutazioni di questo gene rappresentano il fattore di rischio genetico più diffuso e importante per la manifestazione della malattia di Parkinson sporadica (ossia non ereditaria). Circa il 20-30% dei portatori di una mutazione di GBA1, infatti, sviluppa la malattia di Parkinson. Secondo dati recenti provenienti da ampie coorti in tutto il mondo, inoltre, fino al 15% delle persone con Parkinson presenta una delle varianti di questo gene. Le mutazioni di GBA sono anche associate a un esordio più precoce (di 3-6 anni), a una progressione motoria più rapida e a un rischio maggiore di declino cognitivo rispetto alla forma idiopatica. Questo gene codifica per l’enzima glucocerebrosidasi (GCase): le varianti ne riducono l'attività, innescando l'accumulo di alfa-sinucleina.
La diagnosi di malattia di Parkinson è basata principalmente sull’osservazione dei sintomi, che deve essere effettuata da neurologi specialisti nei Disordini del Movimento, in grado di ricostruire la storia clinica del paziente.
Il neurologo si avvale anche di esami strumentali come la Risonanza Magnetica dell’encefalo e la Tomoscintigrafia Recettoriale Cerebrale-DaTScan, che possono contribuire a escludere malattie con sintomi simili. La conferma della diagnosi arriva da esami specifici come la SPECT (Tomografia Computerizzata ad Emissione Singola di Fotoni). Vi è poi il test con L-Dopa, una procedura eseguita in contesti specialistici per valutare la risposta motoria dei pazienti con sospetta malattia di Parkinson o altri parkinsonismi. Consiste nella somministrazione del farmaco e nella misurazione dei miglioramenti motori (rigidità e tremore) per confermare la diagnosi e distinguere tra Parkinson idiopatico e forme atipiche.
Una volta stabilita la diagnosi, è molto importante monitorare sia l’evoluzione della malattia nel tempo sia la risposta alle terapie. Per una adeguata gestione della malattia, è inoltre essenziale personalizzare il trattamento.
Attualmente non esiste una cura capace di arrestare la progressione della malattia. Tuttavia, come anticipato, è possibile controllare i sintomi con le terapie farmacologiche e con interventi fisioterapici e riabilitativi. Anche l’esercizio fisico, l’alimentazione sana e la vita sociale hanno un impatto importante sulla qualità della vita.
Dal punto di vista terapeutico, oggi esistono diverse possibilità per il trattamento del tremore. In generale, i trattamenti sintomatici sono finalizzati a ripristinare la funzione dopaminergica nigro-striatale che, come abbiamo visto, viene danneggiata in modo selettivo ma marcato. L’introduzione del trattamento con L-Dopa negli anni Sessanta (grazie all’intuizione del ricercatore austriaco Oleh Hornykiewicz) ha rappresentato un passaggio rivoluzionario nella gestione della malattia di Parkinson. L-Dopa è infatti il precursore della dopamina e la sua somministrazione consente ai neuroni dopaminergici residui di funzionare al meglio. L-Dopa rimane ancora oggi la terapia d’elezione, e nel tempo la gestione del farmaco è notevolmente migliorata: sono stati introdotte combinazioni con farmaci agonisti dopaminergici che mimano l’effetto della dopamina, e con inibitori degli enzimi che la metabolizzano. Più recentemente è stato approvato l’uso di antagonisti dei recettori A2A dell’adenosina, che stimolano indirettamente la funzione dopaminergica.
Intanto la ricerca punta a individuare nuovi farmaci che agiscano sulle cause primarie della malattia. Tra i target indagati ci sono gli aggregati di alfa-sinucleina nelle loro diverse forme (solubili e insolubili) e farmaci neuroprotettivi capaci di ridurre lo stress ossidativo e di proteggere l’attività mitocondriale. Nel complesso, rispetto ad altre malattie neurodegenerative, l’arsenale farmacologico a disposizione è ampio ed efficace.
Una strategia efficace è la Deep Brain Stimulation (DBS), considerata oggi la principale
opzione terapeutica nel trattamento della malattia in fase avanzata. Si tratta di un intervento di neurochirurgia funzionale in cui degli elettrodi vengono posizionati nel cervello e connessi a un dispositivo (posto in una tasca sottocutanea, generalmente a livello della clavicola) che invia loro degli impulsi elettrici ad alta frequenza, in grado di bloccare i segnali che causano i sintomi motori. Questa tecnica si è dimostrata particolarmente efficace quando viene combinata con la terapia farmacologica, portando a risultati migliori rispetto a quelli ottenuti con i soli farmaci.
Le nuove linee guida per il trattamento del Parkinson prevedono l’utilizzo della Deep Brain Stimulation anche nei pazienti più giovani. Attualmente, si stima però che solo il 10-15% dei casi siano candidabili a questa metodica, che richiede un buono stato di salute generale e l’assenza di sintomi cognitivi.
All’orizzonte si affacciano intanto nuove metodiche, come la Deep Brain Stimulation adattativa, che modula in tempo reale l’invio degli impulsi elettrici sulla base dell’attività cerebrale.
È stato osservato che l'efficacia della stimolazione cerebrale profonda si mantiene per molti anni, mentre non è ancora stato dimostrato un eventuale effetto preventivo nei confronti della progressione della malattia.
In alcuni pazienti è possibile utilizzare gli ultrasuoni focalizzati guidati dalla Risonanza Magnetica. Si tratta di una procedura innovativa che consente di creare una piccola lesione mirata nel talamo, una regione del cervello coinvolta nei tremori. Questo approccio (l’intervento dura circa tre ore) riduce immediatamente i sintomi e garantisce un effetto duraturo.
“Da tempo indaghiamo il potenziale ruolo dell’alfa-sinucleina nello sviluppo della patologia – spiega Gianluigi Forloni, Responsabile del Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, dove è anche a capo del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative –. Abbiamo dimostrato che, oltre all’accumulo nelle cellule nervose che caratterizza la malattia, piccoli aggregati della proteina (oligomeri) sono direttamente coinvolti nella disfunzione neuronale, agendo a livello extracellulare. In questo contesto - conclude - stiamo analizzando possibili strategie terapeutiche”.
Riferimenti
Zhang et al. Parkinson's disease: pathogenesis and therapeutic strategies, Molecular Biomedicine (2026) 7:46. DOI: 10.1186/s43556-026-00445-0
Kanovsky, P. et al., Genetic and environmental risk factors of Parkinsonism, J Neural Transm (Vienna). 2026 Apr 6. DOI: 10.1007/s00702-025-03058-z
Vacchi, E. et al., JNK3 quantification in plasma: a novel biomarker for neuronal damage in Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis.12, 8 (2026). DOI: https://doi.org/10.1038/s41531-025-01224-4
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