Lo studio sul nuovo farmaco daraxonrasib

Il farmaco sperimentale di cui parliamo è daraxonrasib (sviluppato dalla biofarmaceutica statunitense Revolution Medicines), diretto contro le mutazioni del gene K-RAS, presenti nella stragrande maggioranza dei tumori del pancreas. Lo studio clinico internazionale di fase III (quella che indaga l’efficacia di un trattamento) è stato guidato dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, dal Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’Università della California e dal Dana–Farber Cancer Institute di Boston; vi hanno partecipato 60 centri, tra cui quattro italiani. Ha coinvolto in tutto 500 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (il tipo più comune) in stadio avanzato che avevano già ricevuto la chemioterapia in prima linea ed erano in progressione dopo questi trattamenti; il 91% aveva una mutazione specifica, K-RAS G12 (G12 indica la posizione della mutazione nel gene). Metà dei pazienti ha ricevuto il nuovo farmaco mirato, l’altra metà una chemioterapia a scelta dello sperimentatore.

I risultati: sopravvivenza raddoppiata

I dati sono stati anticipati ad aprile, pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati ufficialmente in quel gotha dell’oncologia medica che è il congresso dell’American Society of Clinical Oncology (Asco) il 31 maggio. Ebbene: la sopravvivenza globale mediana è stata di 13,2 mesi nel gruppo trattato con daraxonrasib e di 6,7 mesi nel gruppo trattato con chemioterapia standard (la mediana indica il valore che divide a metà la curva a campana della sopravvivenza: vuol dire che metà del campione è vissuta di meno e l’altra metà è vissuta di più). In una parola, la sopravvivenza con il farmaco sperimentale è raddoppiata, così come è raddoppiato anche il tempo mediano alla progressione (7,2 e 3,6 mesi, rispettivamente).

Un nuovo scenario, oltre il farmaco

“Prima di tutto è importante sottolineare che il tumore del pancreas è una delle neoplasie più difficili da trattare e i nuovi dati, per quanto nettamente migliori di quelli ottenuti finora, purtroppo non cambiano ancora questa realtà - commenta Broggini - Credo, però, che siamo di fronte a ciò che aspettavamo da anni per questo tumore. Se ragioniamo solo in termini di sopravvivenza, 13 mesi non sono un periodo lungo, ma il fatto di aver raddoppiato questo tempo rispetto alla chemioterapia standard in seconda linea di trattamento è indice che il farmaco - e quindi la nuova tecnologia impiegata, che è la cosa più importante - funziona. Somministrato in prima linea, daraxonrasib potrebbe dare risultati notevoli e gli studi di fase III per verificarlo sono già in corso. L’altro aspetto importante è che il farmaco non ha dato tossicità diverse o peggiorative rispetto alla chemioterapia”.

Una nuova tecnologia anti K-RAS

Come detto, daraxonrasib è un inibitore orale di K-RAS, una classe di farmaci mirati arrivati solo negli ultimi cinque anni (il primo è stato approvato negli USA nel 2021) e utilizzati anche contro altri tumori che presentano mutazioni di questo gene, in particolare nel carcinoma del polmone. Ma perché fino ad oggi non abbiamo ottenuto questi stessi risultati nel tumore del pancreas con gli altri inibitori di K-RAS? “La risposta è complessa - prosegue Broggini - Possiamo immaginare il gene K-RAS come un interruttore generale che aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando è mutato, le cellule possono proliferare in modo incontrollato. In questo caso, la tecnologia utilizzata per daraxonrasib è del tutto diversa da quella dei precedenti inibitori, e permette al farmaco di agire quando K-RAS è nella posizione ‘on’ per bloccare immediatamente qualsiasi segnale di proliferazione a valle in modo molto rapido e molto efficace. Nello specifico, il farmaco si lega alla molecola ciclofilina A, presente nelle nostre cellule, che funziona da chaperone e a sua volta lo lega alle proteine K-RAS, formando un composto ternario. Gli altri due inibitori K-RAS disponibili, invece, agiscono quando il gene è ‘off’, si legano direttamente e in maniera convenzionale a una ‘tasca’ della proteina mutata e generano rapidamente lo sviluppo di resistenza”.

Un inibitore per tutte le mutazioni di RAS

In generale, disegnare farmaci che prendano di mira le proteine della famiglia ​​RAS è sempre stata una sfida per la ricerca, ecco perché questo successo fa sperare che anche altri bersagli possano essere raggiunti nel prossimo futuro. E qui veniamo a altro aspetto importante: daraxonrasib è un inibitore pan-RAS: funziona, cioè, su tutte le mutazioni di K-RAS - il che è un grande vantaggio e contribuisce all’efficacia osservata (gli altri inibitori, al contrario, agiscono solo contro una specifica mutazione). Daraxonrasib, però, inibisce anche la forma non mutata del gene, presente nelle cellule non tumorali: “Ci si sarebbe quindi potuti aspettare una tossicità maggiore, ma i dati per ora sembrano contraddire queste previsioni”.

In Europa il farmaco non è ancora disponibile

Daraxonrasib deve ancora essere approvato dalle agenzie regolatorie del farmaco. Negli Usa è stato selezionato per il programma pilota National Priority Voucher della Food and Drug Administration (FDA), che ha lo scopo di accelerare il processo di approvazione dei farmaci (si pensa che il via libera possa arrivare tra la fine del 2026 e l’inizio del 2027). Dallo scorso maggio, però, l’azienda che lo produce ha ricevuto l’autorizzazione per avviare un protocollo di accesso ampliato (Expanded Access Program, EAP), in un contesto controllato e monitorato, per pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico precedentemente trattati. In Europa - e in Italia - al momento l’unica possibilità di accesso al farmaco è all’interno di studi clinici.

Perché è importante la ricerca sul microambiente tumorale

La ricerca contro il tumore del pancreas prosegue anche su molti altri fronti, come quello del microambiente tumorale. In questa neoplasia, infatti, un ruolo importante è giocato dallo stroma, ossia l'’impalcatura’ che dà struttura e nutrimento all’organo. Nel caso del pancreas, il microambiente è una sorta di barriera fisica, molto fibrosa, che ostacola persino il passaggio dei farmaci. Parte del Dipartimento di Oncologia Sperimentale dell’Istituto Mario Negri si trova presso il Centro Anna Maria Astori, a Bergamo, dove si cercano nuovi bersagli terapeutici (quindi diversi da K-RAS) e si studia proprio l'interazione tra microambiente e cellule tumorali per tentare di rendere più accessibile ai trattamenti la struttura dello stroma.

Uno dei filoni di ricerca riguarda la formazione di metastasi: “Stiamo studiando come le metastasi, e in particolare quelle al fegato, siano il risultato delle interazioni tra cellule tumorali e microambiente stromale – spiega Dorina Belotti, a capo dell’Unità di interazione Tumore-Ospite del Laboratorio del Microambiente Tumorale - Nello specifico, ci focalizziamo sui segnali rilasciati dalle cellule tumorali che contribuiscono al rimodellamento del microambiente, promuovendo la formazione di una 'nicchia' favorevole all’attecchimento e alla crescita delle cellule metastatiche. Parallelamente, indaghiamo la risposta a tali segnali da parte dei fibroblasti attivati (Cancer Associated Fibroblasts, ndr.), che possono rilasciare matrice extracellulare e creare un contesto immunosoppresso e permissivo per il tumore. L’utilizzo di approcci multi-omici e modelli sperimentali ci permette di delineare i meccanismi molecolari chiave che regolano questo dialogo tumore–stroma. L’obiettivo è contribuire all’identificazione di nuovi biomarcatori precoci dell’aggressività del tumore e potenziali bersagli terapeutici”.

"Come ormai abbiamo compreso da molti anni, la partita contro il cancro richiede strategie diverse e complementari, perché il tumore evolve e si adatta velocemente - conclude Broggini - In futuro, mi aspetto che anche i nuovi inibitori di K-RAS verranno utilizzati in combinazione con altri farmaci”.

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