La personalizzazione delle cure è un obiettivo prioritario della medicina contemporanea.

Negli ultimi trent’anni, grazie alle fondamentali innovazioni sviluppate nel campo della biologia molecolare e delle biotecnologie, della genetica e dell’informatica, sono stati fatti importanti passi avanti in questa direzione. E’ per questo che sempre più spesso sentiamo parlare di medicina personalizzata.

Ma che cos'è la medicina personalizzata?

Sebbene non vi sia una definizione univoca, possiamo riferirci alla medicina personalizzata come a un approccio globale alla prevenzione, alla diagnosi, alla cura e al monitoraggio delle malattie basato sulle caratteristiche, genetiche e non solo, di una persona.

Mentre in Europa è preferito il termine medicina personalizzata, nel Nord America si utilizza di più medicina di precisione, individualizzata o stratificata, sull’onda delle considerazioni degli esperti del National Research Council statunitense.

Al di là della terminologia usata, comunque, l’idea di fondo è che il genoma di ciascun individuo, interagendo con l’ambiente, conferisca caratteristiche uniche a patologie complesse che possono così essere diagnosticate e curate in maniera più efficiente ed efficace.

All’inizio degli anni 90, l’avvio del progetto di mappatura del genoma umano ha dato una spinta fondamentale alla medicina personalizzata. Ben presto ci si è resi conto che la conoscenza dei singoli geni da sola non basta a definire o predire l’insorgere di una malattia. Sono necessarie molte altre informazioni legate alle caratteristiche del genoma e alla sua espressione. Queste informazioni, i “dati omici”, vengono studiate nelle “scienze omiche”, discipline che hanno per oggetto:

• l’analisi dell’insieme di geni (genomica);
• l’analisi dell’insieme dei trascritti (trascrittomica), ovvero le molecole intermedie tra gene e proteina;
• l’analisi dell’insieme delle proteine (proteomica);
• l’analisi dell’insieme dei metaboliti (metabolomica), cioè i prodotti intermedi dei vari processi cellulari.

Le “scienze omiche” necessitano di tecnologie informatiche innovative, in grado di analizzare rapidamente enormi quantità di dati. Da queste analisi complesse è possibile costruire veri e propri profili di patologia e identificare trattamenti specifici per le persone che presentano questi profili.

I campi di applicazione della medicina personalizzata: l’oncologia

La diagnosi e la cura delle patologie tumorali rappresentano sicuramente l’ambito clinico nel quale la medicina personalizzata ha raggiunto il suo maggiore sviluppo.

Negli ultimi decenni, infatti, si è affinata la tecnologia necessaria a diagnosticare e a classificare le forme tumorali non solo sulla base della sede all’interno del corpo e delle caratteristiche del tessuto, ma anche sulla base delle caratteristiche genetiche.

In molti casi, analizzando i geni di una persona affetta da un tumore, è possibile indirizzare la scelta della terapia verso trattamenti più mirati.

Esempi di successo terapeutico di questo approccio sono numerosi. Prima ancora che si parlasse di medicina personalizzata, le persone con leucemia promielocitica acuta, un tumore del sangue caratterizzato da una mutazione cromosomica, venivano trattate con l’acido retinoico, un farmaco che impedisce proprio la crescita delle cellule che esprimono questa modifica. Più recentemente, il farmaco imatinib è stato utilizzato in altre leucemie che esprimono il cromosoma Philadelphia (Ph), prodotto da uno scambio errato di parti di cromosomi . Oppure il trastuzumab, un anticorpo monoclonale che è efficace solo in alcuni tipi di tumore al seno, cioè quelli che esprimono livelli elevati di un recettore detto HER2. Anche nel caso del tumore al polmone, lo studio di mutazioni a carico dei geni coinvolti nella crescita tumorale, quali EGFR o ALK, hanno permesso una riclassificazione sulla base delle caratteristiche genetiche e l’utilizzo di terapie mirate a queste alterazioni.

La medicina personalizzata può raggiungere livelli di complessità molto sofisticati. Invece di riferirsi a un unico gene o a una mutazione, possono essere costruiti test di laboratorio che valutano vere e proprie “impronte digitali omiche” in grado di predire quanto un tumore sia aggressivo o quale sia la possibilità che generi metastasi. Il primo e più noto test di questo tipo, approvato dall’ente di regolamentazione statunitense Food and Drug Administration, è MammaPrint. Il test valuta l’espressione dell'RNA di 70 geni per stimare il rischio di metastasi tumorali a distanza e recidiva nelle donne con tumore al seno in fase iniziale. Questo test è stato sviluppato presso il Cancer Institute dei Paesi Bassi, utilizzando tecniche di microarray e DNA di un campione di donne affette da questa patologia. Su tali dati si è quindi sviluppato il modello predittivo poi validato per verificare la sua utilità nella pratica clinica.

Infine, nel settembre 2021 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato larotrectinib, il primo farmaco antitumorale ad indicazione agnostica. Questo farmaco può essere utilizzato per il trattamento di tumori caratterizzati da uno specifico indicatore di malattia, in questo caso la fusione dei geni NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), indipendentemente dall’organo interessato dalla malattia. Questo approccio apre nuove prospettive per terapie mirate, ma anche sfide per lo sviluppo clinico, la regolamentazione e l’utilizzo appropriato di questi trattamenti.

La medicina personalizzata per altre patologie

La medicina personalizzata è un approccio emergente anche in ambiti diversi da quello oncologico, come ad esempio la diagnosi e cura di malattie neurologiche e cardiovascolari. Si utilizzano non solo profili genetici, ma anche altre tipologie di biomarcatori classici, come valori di specifiche sostanze presenti nel sangue, o più innovativi, come parametri derivanti dalla diagnostica per immagini (risonanze, TAC, PET).

Un’altra frontiera aperta è quella della stratificazione delle cure, basata ad esempio sul microbioma, ovvero il genoma di tutti i batteri che popolano un organismo. Dall’interazione tra il genoma di una persona e il genoma dei batteri che ospita nel proprio corpo potrebbe nascere un nuovo campo di applicazione della medicina personalizzata.

Gli insuccessi della medicina personalizzata

Parallelamente ai successi - come normale che sia nella scienza- la medicina personalizzata è costellata di insuccessi spesso dovuti ad un’eccessiva semplificazione dei meccanismi molecolari alla base delle malattie. L'identificazione di specifici bersagli molecolari non sempre basta a sviluppare terapie “intelligenti”, perché spesso i meccanismi alla base dello sviluppo di una patologia dipendono da molti fattori, interconnessi tra di loro e non sempre del tutto noti.

Nel caso dei tumori, ad esempio, pur bloccando una strada, le cellule tumorali riescono spesso a trovare vie alternative per replicarsi e per diffondere la malattia. Ciò avviene per esempio nel caso dei farmaci che agiscono su alcuni tumori della pelle, quelli che esprimono mutazioni a un gene detto BRAF. La risposta è inizialmente ottimale, ma a lungo andare si sviluppa una sorta di resistenza al trattamento perché le cellule tumorali sono capaci di attivare altri sistemi che consentono loro una crescita incontrollata.

In altri casi i trattamenti personalizzati funzionano perfettamente in laboratorio ma si rivelano poco efficaci quando trasferiti alla cura degli ammalati.

Le idee innovative che si generano nei progetti di ricerca di base e i risultati promettenti delle prime fasi di sviluppo clinico devono essere rigorosamente confermate e validate in studi clinici ben disegnati.

Le aspettative nei confronti della medicina personalizzata sono enormi, per cui è molto importante non creare false aspettative o, ancor peggio, proporre test o trattamenti la cui efficacia e utilità non siano state pienamente dimostrati. Si potrebbe incorrere nell’uso di trattamenti non efficaci o, viceversa, negare a pazienti trattamenti efficaci perché risulta errata la classificazione (personalizzazione) diagnostica.

Quanto costa la medicina personalizzata?

Altro tema importante da considerare nella valutazione della medicina personalizzata riguarda i costi. In linea teorica, un approccio personalizzato dovrebbe ridurre i costi complessivi dei trattamenti perché consentirebbe di selezionare in modo informato un farmaco che risulta più efficace proprio in un dato sottogruppo di pazienti. Anche gli studi clinici dovrebbero essere in grado di dimostrare più facilmente l’efficacia di nuovi farmaci perché condotti, almeno in teoria, sui sottogruppi di pazienti più sensibili al trattamento.

Tuttavia, i prezzi dei trattamenti personalizzati e dei sistemi diagnostici associati all’uso corretto di tali farmaci sono molto alti, rendendo i costi di queste terapie spesso insostenibili per i servizi sanitari. E’ quindi fondamentale stabilire in modo corretto e trasparente il beneficio clinico dei trattamenti personalizzati e il valore aggiunto di queste innovazioni in termini di salute delle persone.

La medicina personalizzata è etica?

Molti pazienti e operatori sanitari hanno grandi aspettative nei confronti della medicina personalizzata. Tuttavia, spesso vengono sollevati dubbi di carattere etico nell’applicazione di questo approccio. Uno dei temi prevalenti è quello che la generazione e utilizzo di dati riguardanti il corredo genetico di una persona può far insorgere problematiche legate alla privacy di un individuo. Inoltre, aumenta il rischio di “riscontri incidentali”, cioè informazioni non necessariamente legate alla condizione clinica, che sarebbero rimaste non conosciute e che possono in taluni casi coinvolgere non solo l’individuo ma anche i suoi famigliari.

Il dilemma etico è quindi legato alla gestione di un’informazione non prevista, al diritto di una persona o di un suo famigliare di sapere o non sapere quella determinata informazione che potrebbe avere un impatto sulla salute, sulle scelte riproduttive e su aspetti ancor più generale della vita.

Come abbiamo visto in precedenza, la ricerca nell’ambito della medicina personalizzata richiede l’accesso a numerosi dati clinici e genetici, spesso raccolti per uno scopo preciso ma poi riutilizzati per esplorare nuove ipotesi e confermare nuovi approcci. La condivisione e riutilizzo dei dati della ricerca pone una questione etica che riguarda l’espressione del consenso alla partecipazione a un progetto di ricerca e il consenso alla condivisione dei dati raccolti. E’ un tema importante che richiede un’attenta pianificazione, un’informazione trasparente e comprensibile e la messa a punto di sistemi robusti e affidabili per una condivisione dei dati sicura ed efficiente.
Infine, il concetto stesso di personalizzazione delle cure potrebbe portare a disparità d’accesso su base etnica oppure su base economica, dati gli elevati costi di queste terapie.

La medicina personalizzata nelle agende della ricerca europee

La medicina personalizzata è una tematica interdisciplinare che ha acquisito priorità nell’agenda della ricerca e dell’innovazione della Commissione Europea e delle agenzie nazionali. Nel novembre del 2016, con l’appoggio della Commissione Europea, è stato lanciato il consorzio internazionale per la medicina personalizzata (International Consortium for Personalised Medicine, ICPerMed) che coinvolge 40 partner europei e internazionali, tra cui enti finanziatori, ministeri e altre strutture governative. Questa consorzio ha l’obiettivo generale di raccordare le diverse iniziative legate allo sviluppo di progetti di ricerca e implementazione della medicina personalizzata.

Le risorse economiche messe a disposizione nei finanziamenti europei sono consistenti. Durante il periodo 2007–2013 (settimo programma quadro) sono stati investiti circa 1330 milioni di euro di fondi europei in 209 progetti. Nei primi tre anni del programma Horizon 2020 (2014-2017) circa 870 milioni in 167 progetti. Dal 2018 la partnership ERA PerMed, che coinvolge 32 enti finanziatori provenienti da 23 paesi e 5 regioni, ha finanziato 65 progetti per un totale 76 milioni di euro.

I metodi della medicina personalizzata studiati al Mario Negri: il progetto PERMIT

Data la complessità dell’approccio personalizzato e il potenziale impatto sulla diagnosi e cura di malattie molto gravi, è fondamentale che la ricerca finanziata e condotta adotti standard metodologici di alta qualità.

Per questo motivo all’inizio del 2020 ha preso avvio il progetto PERMIT (PERsonalised MedIcine Trials) finanziato dal programma Horizon 2020 (accordo di sovvenzione 874825). Il consorzio PERMIT è costituito da 13 partner, tra cui il Mario Negri con il Centro di Politiche Regolatorie in Sanità e l’Unità di Farmacogenomica, e 4 membri associati.

L’obiettivo del progetto è quello di sviluppare raccomandazioni per rendere la ricerca sulla medicina personalizzata solida e riproducibile. L’approccio del progetto prevede di analizzare diversi ambiti della complessa filiera di ricerca applicata alla medicina personalizzata:

• la definizione di coorti di stratificazione, attraverso metodi più tradizionali o di machine learning;
• lo sviluppo e validazione di modelli in vitro, in vivo e in silico per predire la risposta a trattamenti personalizzati;
• l’applicazione di metodi avanzati nella conduzione di studi clinici mirati a valutarne l’efficacia e utilità clinica.

La definizione di standard metodologici dovrebbe garantire sia l'eccellenza scientifica che l'accettazione da parte delle autorità sanitarie preposte all’approvazione delle tecnologie (farmaci, test diagnostici, software e algoritmi, ecc.) da utilizzare nell’approccio della medicina personalizzata.

La medicina personalizzata è la medicina del futuro?

La scoperta di nuove caratteristiche molecolari e lo sviluppo di nuovi test diagnostici, i quali permettono una ridefinizione più dettagliata delle patologie e l’identificazione dei sottogruppi di pazienti che rispondono più o meno bene a una terapia, apre scenari importanti per la medicina del futuro.

Gli obiettivi della medicina personalizzata, applicati alla salute pubblica, sono:

• stratificare le popolazioni per individuare chi beneficia maggiormente di un dato trattamento;
• diminuire il numero dei pazienti trattati inutilmente.

L’eccessiva enfasi sui profili genetici non deve tuttavia portare a dimenticare altre importanti caratteristiche farmacologiche associate al successo di una terapia, come gli aspetti farmacocinetici, le differenze inter-individuali e di genere, e le interazioni farmacologiche. Ancora più importante è evitare che l’eccessiva tecnicizzazione della medicina porti a una depersonalizzazione del rapporto medico-paziente e a una disparità di accesso alle cure.