Il tumore al seno è una malattia eterogenea capace di manifestarsi attraverso diversi sottotipi, tutti unici dal punto di vista della biologia, della prognosi e della sensibilità alle cure.
Il tumore al seno è un tumore che si sviluppa nella ghiandola mammaria, deputata alla produzione e alla secrezione del latte materno.
Strutturalmente la ghiandola mammaria assomiglia ad un grappolo d’uva, in cui gli acini sono addetti alla produzione del latte sotto controllo della prolattina, un ormone prodotto dall’ipofisi. Gli acini confluiscono in piccoli canali, detti dotti, che incanalano le secrezioni verso il capezzolo grazie a cellule contrattili che li circondano.
Il tumore origina dalla crescita incontrollata di alcune cellule della ghiandola mammaria. Può limitarsi a forme iniziali non invasive (carcinoma in situ) oppure invadere i tessuti circostanti (carcinoma infiltrante), fino ad entrare nel circolo sanguigno e/o linfatico, dando origine a metastasi in altri parti dell’organismo.
E' difficile definire il tumore al seno in maniera univoca in quanto le caratteristiche delle cellule che lo costituiscono sono molto diverse tra di loro.
Per questo motivo si riconoscono i seguenti sottotipi:
In clinica, i diversi stati di progressione della patologia vengono classificati in stadi.
Lo stadio 0 si riferisce ad una lesione non invasiva, ossia il tumore è ancora contenuto all’interno dei dotti o dei lobuli mammari. Questo tipo di tumore viene chiamato anche carcinoma duttale in situ o DCIS.
Gli stadi successivi indicano diverse fasi di progressione della malattia e si riferiscono ad un tumore che ha infiltrato, cioè invaso, il tessuto mammario circostante:
Viene valutata poi anche l'estensione del tumore, sulla base del sistema TNM (T – tumore, N – linfonodi, M – metastasi a distanza). Questa classificazione considera le dimensioni del tumore (T), il grado di interessamento dei linfonodi (N) e l’eventuale diffusione della malattia al di fuori della sede primaria, e cioè nei linfonodi e in altre parti del corpo (M).
L’insieme di tutte queste caratteristiche in clinica è di fondamentale importanza per la scelta delle terapie più adatte.
La maggior parte delle donne che sviluppa tumore al seno non ha familiari con la stessa patologia. Solo il 15% ha almeno un parente con una forma di tumore mammario: in questi casi è possibile stabilire una familiarità di malattia. Recenti studi hanno individuato alterazioni genetiche in oltre 200 geni, potenzialmente associati al rischio di sviluppare tumore al seno. Ciò vuol dire che una persona portarice di queste mutazioni può avere una certa predisposizione allo sviluppo della patologia nell’arco della vita, anche se non è detto che la svilupperà. Infatti, fattori ambientali, stili di vita e altri fattori genetici spesso non ancora noti, possono contribuire a definire il rischio oncologico e a favorire o mitigare il rischio di malattia.
Complessivamente, si stima che il 5-7% di tutti i tumori mammari possa essere legato a fattori genetici. I due geni principalmente coinvolti nella predisposizione ereditaria sia del tumore al seno che del tumore dell'ovaio (circa ¼ dei tumori ereditari) sono i geni BRCA1 e BRCA2, i quali controllano che il DNA resti integro. Il rischio di ammalarsi nel corso della vita di tumore mammario è pari a circa il 65 % per le donne portatrici di mutazioni del gene BRCA1, mentre è del 40% circa in caso di mutazioni del gene BRCA2. Le mutazioni genetiche a carico dei geni BRCA1/2, conferiscono anche un aumentato rischio di tumore della mammella nei maschi. Attualmente esistono test genetici per individuare la presenza di mutazioni in questi geni e centri di consulenza genetica che offrono supporto per la gestione del rischio oncologico.
Il tumore al seno è la neoplasia più diffusa tra le donne ed è la prima causa di morte per tumore nella popolazione femminile. Nelle donne, infatti, circa un tumore maligno ogni tre (30%) è un tumore mammario. Nel 2020 in Italia sono stati stimati circa 55.000 nuovi casi, e nel 2021 sono 12.500 le donne che hanno perso la vita a causa di questa patologia.
Mentre la mortalità è in progressivo calo con una diminuzione dello 0.8% all’anno, l’aumentata attività di screening diagnostico di popolazione oggi permette di individuare più casi rispetto al passato e quindi di intervenire tempestivamente con le cure.
Se non si sa con certezza quali siano le cause che portano una persona a sviluppare un tumore al seno, oggi si conoscono i fattori di rischio, cosiddetti modificabili, perché correlati alle abitudini e allo stile di vita, che influiscono negativamente, tra cui:
Altri fattori di rischio, invece, non sono modificabili come ad esempio:
Ci sono invece alcuni fattori legati alla vita riproduttiva di una donna che possono risultare protettivi:
La maggior parte dei tumori del seno non provoca sintomi evidenti e viene individuata mediante indagini strumentali come la mammografia.
Il sintomo più comune e riconoscibile, comunque, è la comparsa di un nodulo palpabile o di un’area ghiandolare ispessita nel seno. Tuttavia, va ricordato come la maggior parte dei noduli (circa il 90%) non siano in realtà forme tumorali maligne. Ad ogni modo, ciascun nodulo palpabile o addirittura visibile merita un approfondimento diagnostico e un adeguato monitoraggio.
Va anche ricordato come sia importante porre attenzione alle alterazioni che possono occorrere al capezzolo (retrazione o estroflessione), alla presenza di secrezione da un capezzolo (specie se ematica), ai cambiamenti della pelle (aspetto a buccia d'arancia localizzato) o della forma del seno.
La diagnosi di tumore al seno avviene mediante valutazione clinica senologica e indagini radiologiche specifiche, come la mammografia e l'ecografia mammaria. In alcuni casi specifici (per esempio di fronte a mammelle molto dense o a noduli difficili da classificare) è possibile ricorrere anche alla risonanza magnetica.
Qualora gli esami strumentali rivelino la presenza di noduli o formazioni sospette viene consigliata una biopsia, che consente di confermare il sospetto diagnostico e, allo stesso tempo, di definire le caratteristiche biologiche della lesione, attraverso l’analisi del tessuto prelevato.
Il primo approccio di cura prevede generalmente l’asportazione chirurgica della lesione. Ogni volta ve ne sia indicazione, è incoraggiato l’intervento chirurgico conservativo, cioè l’asportazione della lesione e del tessuto circostante (quadrantectomia) evitando di rimuovere l’intera mammella (mastectomia).
In genere, la chirurgia conservativa è seguita dal trattamento radioterapico, allo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale a livello della ghiandola mammaria residua.
Durante l'intervento chirurgico vengono controllati i linfonodi dell'ascella (i.e. biopsia del linfonodo sentinella, esame poco invasivo, che consente di sapere se il tumore originato nel seno ha iniziato a diffondersi anche ad altri organi). Se questi sono interessati dalla malattia si procede alla loro rimozione attraverso un intervento di asportazione dei linfonodi ascellari.
Forme più avanzate di tumore vengono trattate con l'asportazione dell’intera ghiandola mammaria, dei linfonodi ascellari e, raramente, di parte o di tutto il muscolo pettorale e spesso anche della pelle sovrastante.
Di norma, sia nel caso di interventi di quadrantectomia sia nel caso della mastectomia si procede alla ricostruzione del seno.
Le terapie farmacologiche che seguono la chirurgia dipendono dalla natura della lesione tumorale (esame istologico) e dall’estensione (stadio) della malattia.
In generale, la terapia post-operatoria, che varia a seconda del tipo di tumore, si basa su combinazione di chemioterapia/radioterapia, terapia ormonale e farmaci bersaglio-specifici.
Per i tumori positivi al recettore degli estrogeni vengono utilizzati farmaci che ne bloccano l’attività (terapia ormonale anti-estrogenica) come il tamoxifene e gli inibitori delle aromatasi.
Per i tumori che presentano amplificazione/sovraespressione di HER2 vengono utilizzati anticorpi in grado di bloccarne l’attività e richiamare la risposta immunitaria verso le cellule tumorali come il trastuzumab (anticorpo monoclonale anti-HER2).
La chemioterapia, capace di distruggere le cellule proliferanti, è invece indicata nelle forme più aggressive e più estese di questa malattia. Per quanto riguarda il tumore al seno in stadio avanzato, gli enti regolatori hanno approvato nuove terapie più mirate, come quella a base di inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) per i tumori positivi al recettore degli estrogeni; una terapia a base di un inibitore di PI3K (alpelisib) per le pazienti con tumore presentante una mutazione nel gene PIK3CA; terpapie a base di inibitori di PARP (olaparib o talazoparib) per pazienti con tumori che presentano mutazioni nei geni BRCA. Infine, vi è indicazione all’immunoterapia nei tumori tripli negativi esprimenti PDL1.
Negli ultimi anni si è diffuso anche l'uso della chemioterapia neoadiuvante o pre-operatoria, ovvero somministrata prima dell'intervento, allo scopo di:
La radioterapia è considerata tra le armi migliori per il trattamento localizzato di questo tumore, in quanto utilizza dosi controllate di radiazioni capaci di eliminare localmente eventuali cellule tumorali residue.
La prevenzione del tumore al seno è possibile riducendo i fattori di rischio ovvero non fumare, seguire una corretta alimentazione, praticare un'attività fisica regolare, evitare il consumo di alcol.
Anche l’allattamento al seno può contribuire a ridurre la probabilità di ammalarsi di questa patologia.
La diagnosi tempestiva di un tumore al seno consente di individuare lesioni tumorali in fasi sempre più precoci, contribuendo a cure precoci e a una prognosi di malattia sempre più favorevole.
Infatti, la mortalità complessiva per tumore al seno è in costante calo e gli alti tassi di guarigione, che si attestano tra 85-90%, sono da attribuire anche alle pratiche di screening e anticipazione diagnostica.
Le indicazioni del Ministero della Salute prevedono l’utilizzo della mammografia ogni due anni per la diagnosi precoce del tumore mammario nelle donne in età compresa tra i 50 e i 69 anni. In alcune Regioni si sta sperimentando lo screening tra i 45 e i 74 anni (una volta all'anno nelle donne sotto ai 50 anni). Nelle donne ad alto rischio, per ricorrenza familiare di carcinoma mammario o perché portatrici di mutazioni nei geni BRCA1/2, i controlli strumentali vengono consigliati a partire dall’età di 25 anni o comunque da 10 anni prima dell’insorgenza della malattia nel familiare più giovane.
I pazienti colpiti da tumore al seno vengono seguiti da chirurghi senologi, chirurghi plastici, medici specialisti in oncologia, radioterapisti e patologi medici. Di norma, le pazienti sono indirizzate in centri ospedalieri dotati delle cosiddette Breast Unit, in cui i diversi specialisti coinvolti nella cura del tumore al seno, operano in un “team” dedicato e coordinato per un miglior risultato terapeutico.
Al di fuori dalle terapie convenzionali, definite dalle linee guida nazionali/internazionali per la cura del tumore al seno, alcuni centri sono anche specializzati in attività di ricerca e sviluppo clinico e possono proporre, in casi selezionati, trattamenti innovativi e terapie sperimentali, ogni qualvolta ve ne sia indicazione Queste terapie sperimentali forniscono un’importante opportunità per quelle pazienti la cui patologia è ancora priva di efficaci opzioni terapeutiche convenzionali.
Sicuramente, AIRC rappresenta il principale punto di riferimento nazionale per tutti i pazienti oncologici, tra cui i malati di tumore al seno, e ha un essenziale ruolo nel sostenere la ricerca scientifica, finanziando molti progetti volti a migliorare le terapie.
La LILT finanzia soprattutto programmi di prevenzione oncologica, offrendo la possibilità di visite ed esami.
Inoltre, esistono diverse associazioni di pazienti e di auto-aiuto, tra cui vale la pena almeno ricordare Europa Donna e AIMAC.
Europa Donna è un’associazione che raccoglie oltre 160 associazioni di volontariato, distribuite sul territorio nazionale ed è rivolta al supporto delle donne colpite da tumore al seno attraverso la sensibilizzazione delle istituzioni sanitarie affinché attuino delibere, leggi e norme per facilitare la prevenzione e la cura del tumore al seno.
AIMAC (Associazione Italiana Malati di Cancro) è un’associazione di volontariato principalmente dedicata a fornire informazioni ai malati di tumore e ai loro familiari attraverso una strategia multimediale e diffusiva.
Attualmente gli sforzi dei ricercatori del Laboratorio di Biologia Molecolare del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sono rivolti a studiare il ruolo di particolari proteine, dette recettori nucleari, che potrebbero intervenire nello sviluppo del tumore al seno. Il recettore degli estrogeni (in inglese estrogen receptor), bersaglio principale della terapia ormonale nei tumori al seno che li esprimono (positivi al recettore degli estrogeni), ne è un esempio. Si pensa che tali recettori interagiscano tra loro per regolare la proliferazione e altre proprietà cellulari che possono essere alterate nella cellula tumorale.
Diventa importante, quindi, conoscere i meccanismi alla base della loro azione sia a scopo preventivo che a scopo terapeutico. I ricercatori hanno sviluppato modelli preclinici per lo studio in vitro e hanno attivato diverse collaborazioni in ambito clinico. Sono a disposizione di questi studi piattaforme di Next Generation Sequencing che consentono di utilizzare tecnologie molto avanzate per l’analisi molecolare dei campioni.
Oltre a studi di ricerca di base e traslazionale, il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Clinica del Dipartimento di Oncologia conduce anche ricerche in ambito epidemiologico per comprendere l’impatto delle terapie sulla base di dati reali. Nel 2022, è stata condotta una revisione sistematica e meta-analisi di 169 studi epidemiologici che analizzavano la correlazione tra l'esposizione a fumo di tabacco e il rischio di tumore del seno. Dai risultati è emerso un aumento significativo del rischio, seppur modesto, nei fumatori attuali e negli ex fumatori.
Infine, nell’ambito del progetto DonnaInformata-Mammografia, nel 2019 l’Istituto ha messo a punto e testato in uno studio clinico uno strumento decisionale, a disposizione di ogni donna. Questo strumento può essere utilizzato prima di accettare o meno l’invito allo screening mammografico per integrare le informazioni e decidere alla luce dei propri valori, preferenze ed esperienze.
Gabriela Paroni - Laboratorio di Biologia Molecolare - Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare
Alberto Zambelli - ASST Ospedale Papa Giovanni XXIII
Cristina Bosetti - Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Clinica - Dipartimento di Oncologia
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