Il tumore del pancreas è una delle neoplasie in aumento nel nostro Paese: nel 2025 si stimano oltre 14 mila nuove diagnosi, quasi 800 in più rispetto all'anno precedente, e la sua incidenza ha fatto un balzo di circa il 20 percento negli ultimi 10 anni. Continua, inoltre, a rappresentare una sfida per l'oncologia. Si tratta, infatti, di un tumore difficile da diagnosticare, da operare e da trattare. Ma, soprattutto negli ultimi mesi, la ricerca ha fatto importanti progressi e le società scientifiche stanno unendo le forze per trovare nuove strategie terapeutiche.
Il pancreas è una grande ghiandola, situata in profondità nell’addome in una posizione "scomoda", tra lo stomaco e la colonna vertebrale. È suddiviso in tre parti: la testa, il corpo e la coda. La testa è la porzione più voluminosa, circondata dalle anse intestinali (nello specifico quelle del duodeno), e presenta un piccolo restringimento chiamato collo, che si collega direttamente all’altra parte dell’organo. Il corpo ha una forma allungata e rappresenta il segmento intermedio. La porzione terminale, definita coda, è un tratto assottigliato a contatto con la milza.
Il pancreas svolge una doppia attività:
Nelle fasi iniziali, il tumore del pancreas non dà sintomi o si presenta con segnali vaghi, difficili da ricondurre alla malattia: bruciore, dolore o pesantezza a livello dello stomaco o dolore dorsale, comuni a gastriti, ulcere e mal di schiena. Una spia importante è la steatorrea (feci con una elevata presenza di grassi e dal colore chiaro). Sintomi più evidenti si manifestano solo quando il tumore ha invaso altri organi, ostruito i dotti biliari ed è in stadio avanzato. I più frequenti sono:
- perdita di peso
- perdita di appetito
- comparsa di ittero (colorazione giallastra della cute e di altri tessuti corporei)
- nausea e vomito
- debolezza
Sintomi meno frequenti sono: infiammazione dei dotti biliari (colangite), pancreatite, trombosi venosa ad una gamba senza spiegazione e, nel 13-20% dei casi, diabete che compare o peggiora improvvisamente.
Esistono diversi tipi di tumore del pancreas e nel 95% dei casi colpiscono la parte esocrina. Tra questi, il più frequente è l’adenocarcinoma duttale (PDAC), che si origina nei dotti che trasportano gli enzimi digestivi e rappresenta il 90% dei casi. Il 60-70% circa degli adenocarcinomi duttali si sviluppa nella testa del pancreas, il 15% nel corpo ed il 10-15% nella coda. L’età media di insorgenza è tra i 60 e i 70 anni.
I tumori che colpiscono la porzione endocrina del pancreas, o tumori neuroendocrini (NETs), sono molto più rari e rappresentano circa il 5% di tutte le neoplasie pancreatiche.
Il fumo di sigaretta rappresenta il fattore di rischio modificabile più importante e si stima che porti ad un aumento di 2,5 volte del rischio di tumore del pancreas. Altri fattori di rischio noti sono il sovrappeso e l'obesità (il rischio aumenta del 10% ogni 5 unità di Indice di massa corporea), il diabete di tipo II, soffrire di pancreatiti croniche (uno stato di infiammazione cronico del pancreas porta allo sviluppo di fibrosi e alla perdita delle isole pancreatiche e aumenta di 13 volte il rischio di cancro). Un altro fattore importante è l'età: circa il 90% delle persone che sviluppano il tumore del pancreas ha un’età maggiore di 55 anni.
Esistono anche fattori eredo-familiari che però riguardano solo una piccola quota di casi, inferiore al 10%. È importante ricordare che le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2, che si trasmettono per via ereditaria e associate principalmente al carcinoma dell’ovaio e della mammella, predispongono allo sviluppo del tumore del pancreas.
Anche alcune malattie rare, trasmesse geneticamente, aumentano notevolmente il rischio di sviluppo del tumore al pancreas:
Le mutazioni genetiche più frequenti riscontrate in questa neoplasia sono a carico di KRAS, TP53 e p16, geni associati alla regolazione della crescita cellulare. Infine, altri geni le cui mutazioni sembrano essere associate alla comparsa del tumore al pancreas sono CDKN2 e Smad4/DPC4.
Come anticipato, a causa della posizione poco accessibile dell’organo, il tumore del pancreas è difficile da diagnosticare ed è molto importante che, in presenza di un sospetto, ci si rivolga a centri specializzati.
Una diagnosi efficace e non invasiva, mediante il dosaggio di specifiche molecole nel sangue avrebbe un grosso impatto sulla sopravvivenza dei pazienti. Ad oggi viene utilizzato il biomarcatore CA19.9, la cui variazione nel tempo serve anche per monitorare la risposta ai trattamenti farmacologici. Questo biomarcatore, però, non viene espresso dal 20% dei pazienti.
Altri esami includono:
- la tomografia computerizzata (CT)
- la risonanza magnetica (MRI), che consente una valutazione dettagliata delle vie biliari ed offre un’elevata sensibilità nell’identificazione di lesioni epatiche
- l’ecoendoscopia (EUS), utilizzata come strumento supplementare per identificare i linfonodi coinvolti e valutare il rapporto tra il tumore e i vasi adiacenti. Questa tecnica è molto sensibile e riesce a rilevare lesioni dal diametro inferiore a 2 cm.
- l’angiografia con contrasto di fase
- la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), una procedura invasiva, basata sulla combinazione dell’endoscopia e della radiologia, utilizzata soprattutto come intervento terapeutico.
La scelta dell’approccio terapeutico per il tumore al pancreas viene fatta in base allo stadio, alla possibilità di intervenire chirurgicamente (resecabilità) e in base alla diffusione del tumore al momento della diagnosi.
In presenza di un adenocarcinoma pancreatico completamente resecabile, l’asportazione chirurgica è il trattamento d'elezione. In base alla posizione anatomica del tumore vi sono diverse opzioni chirurgiche. Per aumentare la sopravvivenza è necessario poi sottoporsi a cicli di chemioterapia dopo l’asportazione della massa tumorale. In casi specifici, la chemioterapia viene effettuata prima dell’intervento chirurgico al fine di ridurre le dimensioni della massa tumorale e facilitarne l’asportazione (terapia neo-adiuvante).
Almeno un terzo dei pazienti con tumore al pancreas presenta una massa localmente avanzata con coinvolgimento di grossi vasi sanguigni che rende difficoltosa l’asportazione chirurgica. Il trattamento, in questo caso, prevede la combinazione di chemioterapici.
Circa il 50% dei pazienti al momento della diagnosi presenta metastasi in diversi organi addominali, soprattutto al fegato. Anche in questo caso, quindi, il trattamento terapeutico proposto è la somministrazione di chemioterapici in associazione con la terapia palliativa al fine di alleviare i sintomi, ritardare la progressione e migliorare la qualità e l’aspettativa di vita.
Il farmaco d’elezione per il trattamento del tumore al pancreas allo stadio avanzato è la Gemcitabina, in grado di bloccarne crescita e moltiplicazione. La Gemcitabina può essere assunta da sola o in combinazione con altri farmaci antineoplastici come l’Irinotecan, il 5-Fluoroacile e il Nab-Paclitaxel. Il Folfirinox viene somministrato come monoterapia ed è costituito dai seguenti chemioterapici: 5-Fluoroacile, l’Irinotecan, il Leucovorin e l’Oxaliplatino. In alternativa alla chemioterapia per i tumori localmente avanzati e metastatici può venir considerato il trattamento con la radioterapia, da sola o in combinazione con la chemioterapia. L’approccio chemio-radioterapico, infatti, ha dimostrato un aumento della sopravvivenza dei pazienti rispetto all’uso esclusivo della radioterapia.
È ormai assodato che il microambiente del carcinoma del pancreas, caratterizzato da abbondante fibrosi, gioca un ruolo fondamentale nelle varie fasi di progressione del tumore. È costituito da diversi tipi cellulari non tumorali (cellule stellate, fibroblasti, cellule immunitarie, cellule endoteliali dei vasi sanguigni e linfatici), contenute in una densa matrice extracellulare. Queste cellule, che nel pancreas sano contribuiscono a mantenere la normale funzionalità dell’organo e contrastano l’insorgenza del tumore, una volta attivate dal tumore stimolano la sua progressione, riducendo l’effetto della chemioterapia e di nuove terapie efficaci su altri tipi di tumori (immunoterapie e terapie target). Il microambiente del PDAC, quindi, non costituisce solo una barriera meccanica attorno alle cellule tumorali, ma è attivamente coinvolto nei meccanismi di crescita, di invasione e di metastatizzazione.
Negli ultimi anni, il microambiente tumorale è diventato oggetto di grande interesse per lo sviluppo di nuovi farmaci capaci di modulare l’attivazione delle cellule dello stroma, la fibrosi e di migliorare l’efficacia della chemioterapia. L’idea è che modificare le caratteristiche del microambiente tumorale possa rivelarsi una strategia valida per la terapia del PDAC, attraverso una duplice azione antitumorale: formazione di un ambiente sfavorevole alla proliferazione e all’invasione delle cellule tumorali; miglioramento della distribuzione e dell’attività di farmaci chemioterapici. Purtroppo, però, ad oggi le terapie target e l’immunoterapia utilizzate con successo in combinazione con la chemioterapia in altri tipi di tumore non hanno dato risultati clinici soddisfacenti nella cura del carcinoma al pancreas.
Il tumore al pancreas progredisce molto lentamente: può impiegare, infatti, dai 10 ai 20 anni per il completo sviluppo. Durante il lungo periodo di latenza, ovvero nella fase iniziale in cui i sintomi non sono ancora visibili, nel pancreas si accumulano lesioni precancerose o pre-invasive.
Le tipologie di lesioni pre-invasive identificate sono tre:
I ricercatori del Laboratorio del Microambiente tumorale sono impegnati nello studio di nuovi bersagli terapeutici e biomarcatori.
In uno studio pubblicato su EMBO Molecular Medicine, i ricercatori hanno scoperto che, fin dalle prime fasi di progressione del PDAC, il microambiente tumorale rilascia nel sangue specifiche proteine. I livelli di queste proteine, definite quindi biomarcatori, risultavano significativamente più elevati nel sangue di persone affette da tumore al pancreas rispetto a quelli misurati nel sangue delle persone sane. Queste proteine, rappresentano un potenziale strumento da affiancare a CA19.9, il biomarcatore correntemente utilizzato per la diagnosi del PDAC.
Inoltre, queste molecole derivate dal microambiente rappresentano anche un bersaglio contro cui sviluppare potenziali agenti farmacologici. Infatti, l’inibizione di una proteina coinvolta nella formazione di fibrosi aumentava l’efficacia della chemioterapia in modelli preclinici di PDAC.
Attaccare il tumore al pancreas agendo sia sul microambiente che direttamente sulle cellule tumorali rappresenta una strategia terapeutica vincente.
I meccanismi molecolari alla base della progressione del tumore al pancreas sono molteplici; per questo motivo, i ricercatori del Laboratorio del Microambiente tumorale, supportati da AIRC e da Fondazione Cariplo, stanno valutando anche altre strategie per interferire con l’interazione tumore-microambiente:
Prima stesura a cura di
Dorina Belotti e Perla Persichitti - Laboratorio di Microambiente Tumorale - Dipartimento di Oncologia
Editing Raffaella Gatta - Content Manager
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