August 5, 2020

L'epilessia: cause, sintomi e nuovi trattamenti per una malattia genetica

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Alessandro Magno, Giulio Cesare, Giovanna D'arco, Napoleone Bonaparte, Van Gogh. Questi sono solo alcuni dei nomi di personaggi storici che soffrivano di questa patologia. Eppure nulla li ha fermati dal fare "la loro storia". Ma cos'è quindi l'epilessia?

In questo articolo cerchiamo di spiegare a fondo una patologia molto diffusa ma che, da sempre, spaventa un pò.

  • Che cosa è l'epilessia?
  • Epilessia e crisi epilettiche
  • Da quale zona del cervello originano le crisi?
  • Quali sono le cause dell'epilessia?
  • Quanto è frequente l’epilessia e quali sono i soggetti a maggior rischio?
  • A quali malattie si associa l’epilessia?
  • Qual è la mortalità?
  • Di epilessia si guarisce?
  • Quali medici specialisti sono coinvolti nella cura di questa malattia?
  • Quali sono i controlli clinici?
  • Trattamento delle crisi e farmacoresistenza
  • La ricerca sperimentale e clinica nell’epilessia: gli studi dell’Istituto Mario Negri
  • Esistono associazioni scientifiche su territorio nazionale?
  • Esistono associazioni di pazienti?

Che cosa è l'epilessia?

L'epilessia è una malattia neurologica cronica caratterizzata da una persistente predisposizione del cervello a generare crisi epilettiche.

Quasi il 10% delle persone può avere esperienza di una crisi durante la vita ma se manca una causa o se il fenomeno non ricorre nel tempo non si tratta di epilessia.

Una crisi epilettica è il sintomo peculiare della malattia. Essa consiste in un cambiamento transitorio del comportamento dovuto ad una scarica elettrica anomala e incontrollata di gruppi di neuroni, le cellule nervose che risiedono nel cervello. Questa scarica elettrica interrompe transitoriamente la normale funzione cerebrale, al punto da provocare le tipiche alterazioni dello stato di coscienza, movimenti involontari o talora convulsioni.

Epilessia e crisi epilettiche

Non tutte le crisi sono un sintomo di epilessia.

Più frequenti delle crisi epilettiche sono le sincopi, cioè crisi caratterizzate da perdita di coscienza per un calo della pressione arteriosa o per un difetto della funzione cardiaca. Meno frequenti, ma non trascurabili, sono le cosiddette crisi psicogene, che sono manifestazioni del tutto simili alle crisi epilettiche ma senza il corrispettivo della scarica elettrica cerebrale. Questi fenomeni sono l’espressione di un disturbo mentale e possono essere controllati solo con l’intervento dello psichiatra. Le stesse crisi epilettiche possono essere la conseguenza di un danno neurologico acuto che, opportunamente trattato, non si accompagna a ricorrenze di crisi.

Da quale zona del cervello originano le crisi?

Le crisi possono originare da tutte le aree cerebrali. La sede di origine può essere individuata attraverso un'accurata descrizione dei contenuti della crisi e, in circa la metà dei casi, dall’esito dell’elettroencefalogramma e della risonanza magnetica cerebrale.

In particolare le crisi possono originare:

  • da una o più zone del cervello definibili e circoscritte, nel qual caso si parla di crisi focali;
  • da una vasta regione cerebrale, che comprende i due emisferi del cervello, nel qual caso vengono definite generalizzate;
  • da un'origine sconosciuta se non si riesce ad identificare con le tecniche disponibili la zona di insorgenza nel cervello.

Quali sono le cause dell'epilessia?

Le cause dell’epilessia sono ancora sconosciute in circa la metà dei casi.

Generalmente la classificazione delle epilessie si basa sulle cause e sul tipo di crisi epilettiche, in questo modo:

  • epilessie acquisite da lesioni strutturali provocate ad esempio da un trauma cerebrale,da un'infezione del sistema nervoso, da un ictus cerebrale o da una malformazione congenita dello sviluppo della corteccia cerebrale;
  • epilessie genetiche che risultano direttamente dalla modificazione conosciuta o presunta di uno o più geni;
  • epilessie dovute a malattie metaboliche che in molti casi hanno una causa genetica ma possono anche essere acquisite;
  • epilessie associate a malattie del sistema immunitario (definite anche encefaliti autoimmuni);

La diversa tipologia di crisi permette di differenziare il tipo di epilessia in:

  • focale
  • generalizzata
  • da combinazione delle due precedenti
  • sconosciuta, se la sede di origine è ignota e, quindi, la causa è indeterminata.

Quanto è frequente l’epilessia e quali sono i soggetti a maggior rischio?

Si stima che nel mondo vivano 50 milioni di persone con epilessia attiva, cioè con crisi recenti o in trattamento. Il numero totale di casi di epilessia è tuttavia superiore (fino a 65 milioni) se consideriamo coloro che sono liberi da crisi da lungo tempo.

In Italia, sono affette da epilessia circa 500.000 persone, con una quota significativa refrattaria ai trattamenti disponibili (dal 15% al 37% a seconda dei campioni esaminati).

I nuovi casi di epilessia registrati ogni anno in Italia sono circa 30.000. L’incidenza risulta più alta nel primo anno di vita, decresce durante l’adolescenza, rimane relativamente bassa nell’età adulta ed aumenta nuovamente nell’età avanzata (dopo i 75 anni). La malattia è lievemente più frequente negli uomini per il prevalere di alcune cause (ad esempio i traumi cranici).

A quali malattie si associa l’epilessia?

Nella maggior parte dei casi l’epilessia si manifesta in persone del tutto normali ed è compatibile con una vita senza particolari restrizioni. In alcuni casi però la malattia si associa ad altri disturbi neurologici con conseguenze negative sulla qualità di vita della persona affetta.

Nei bambini con epilessia possono essere presenti disturbi dell’apprendimento e del comportamento; negli adulti la malattia può associarsi a disturbi di ansia o depressivi e, in misura minore, ad altri disturbi psichici.

Non è ancora chiaro se le manifestazioni psichiatriche siano una conseguenza delle crisi o si sviluppino attraverso meccanismi indipendenti; alcuni disturbi psichici possono infatti precedere la comparsa delle prime crisi epilettiche ed addirittura rappresentare dei fattori di rischio per le stesse.

Qual è la mortalità?

Di epilessia generalmente non si muore.

La malattia può essere letale solo:

  • in presenza di crisi di lunga durata, rappresentate dal cosiddetto stato epilettico;
  • per eventi conseguenti alle crisi, come ad esempio annegamento, ustioni, incidenti stradali, etc;
  • per cause indirette, come ad esempio polmonite da introduzione di cibo delle vie aeree, suicidio, etc.
  • in rare occasioni, il decesso è causato dalla cosiddetta morte improvvisa inattesa ed inspiegata, un fenomeno che si può manifestare in persone con epilessie gravi non controllate che, forse durante una crisi, presentano un arreso cardiaco o respiratorio.

Di epilessia si guarisce?

Non possiamo essere assolutamente certi che di epilessia si guarisca in quanto mancano studi clinici controllati che possano dare una risposta inequivocabile.

E’ però dimostrato che circa la metà delle persone affette presenta un completo controllo delle crisi per parecchi anni e che il 70% di coloro che hanno un prolungato controllo delle crisi non presenta ricadute alla sospensione del trattamento.

Esistono poi forme di epilessie cosiddette benigne, di solito della prima infanzia, che hanno una remissione spontanea.

Quali medici specialisti sono coinvolti nella cura di questa malattia?

Il neurologo e il neuropsichiatra infantile (nei soggetti in età pediatrica) sono le figure professionali che si occupano della gestione dell’epilessia.

Tuttavia, va sottolineato che la difficoltà di riconoscimento delle crisi e la scelta del farmaco appropriato implicano un'approfondita conoscenza della malattia e del suo trattamento. A questo proposito, sono disponibili gli epilettologi, cioè specialisti che si occupano elettivamente di epilessia e operano in centri dedicati (i cosiddetti centri per l’epilessia) che sono disseminati sul territorio nazionale. Queste figure professionali dovrebbero essere consultate per un corretto inquadramento diagnostico, per l’impostazione del trattamento e per la gestione successiva dei casi che non rispondono ai farmaci disponibili.

Quali sono i controlli clinici?

epilessia e elettroencefalogramma

La diagnosi di epilessia si effettua ricorrendo ad una approfondita anamnesi (per il corretto riconoscimento delle crisi) e ad una serie di test clinici, di laboratorio e strumentali. Gli esami da eseguire sono:

  • Esame fisico e neurologico;
  • Elettroencefalogramma in veglia e in sonno (poiché il sonno facilita la comparsa di alcune alterazioni del tracciato);
  • Test di immagine come risonanza magnetica nucleare;
  • Esami di laboratorio (per escludere danni acuti responsabili della crisi);
  • Test genetici;
  • Test neuropsicologici (per l’accertamento di eventuali deficit cognitivi).


Confermata la diagnosi ed impostato il trattamento, il paziente dovrà sottoporsi a visite di controllo ad una frequenza che dipenderà dal grado di controllo delle crisi. Nei soggetti liberi da crisi le visite possono essere effettuate a cadenze semestrali o anche annuali. In tutti gli altri casi, gli intervalli tra le visite dovranno essere più brevi e saranno a discrezione del neurologo (o del neuropsichiatra infantile) sulla base delle problematiche individuali. Nel corso della visita, lo specialista annota eventuali ricorrenze di crisi e decide se apportare modifiche allo schema terapeutico.

Trattamento delle crisi e farmacoresistenza

La terapia dell'epilessia mira a prevenire la ricorrenza di crisi, minimizzando al tempo stesso eventuali effetti indesiderati che, anche più delle crisi, possono incidere negativamente sulla qualità di vita del paziente.

Circa il 50% dei pazienti presenta un completo controllo delle crisi già dopo il primo farmaco, un ulteriore 13% risulta controllato dall’introduzione di un secondo farmaco, e percentuali molto inferiori rispondono ad altri farmaci introdotti successivamente.

Circa il 30% dei pazienti, tuttavia, presenta crisi non controllabili dai farmaci disponibili, indipendentemente dal loro uso in monoterapia o in varie combinazioni di farmaci.

Secondo la Lega Internazionale contro l’Epilessia, si parla di farmacoresistenza quando vi sia una mancata risposta ad almeno due farmaci ben tollerati ed appropriatamente scelti e dosati. Una farmacoresistenza è più frequente in certe forme di epilessia o in presenza di una causa identificata delle crisi.

Nonostante la disponibilità attuale di più di 20 farmaci contro le crisi, la probabilità di sviluppare farmacoresistanza è rimasta sostanzialmente invariata. Va comunque sottolineato che la farmacoresistenza è un fenomeno dinamico e, cioè, può manifestarsi o addirittura scomparire in epoche diverse nel decorso della malattia. Da ciò risulta che la quota di pazienti farmacoresistenti per l’intera durata della malattia si aggira intorno al 20%.

I farmaci usati, originariamente definiti antiepilettici, sono ora più propriamente chiamati farmaci anti-crisi poiché tendono a prevenire le crisi senza avere alcun effetto sui meccanismi e sulla durata della malattia. I farmaci introdotti dal 1990 hanno alcuni vantaggi rispetto a quelli di prima generazione per quanto riguarda gli aspetti farmacocinetici (assorbimento, concentrazione plasmatica, metabolismo ed eliminazione), alle interazioni con altri farmaci e, per alcuni aspetti, alla tollerabilità.

I farmaci anti-crisi hanno diversi meccanismi d'azione che si basano prevalentemente sulla modulazione della funzione dei neuroni, come ad esempio i canali ionici che regolano la loro eccitabilità.

Il trattamento delle crisi deve essere personalizzato, considerando diversi aspetti come ad esempio:

  • il tipo di epilessia
  • il tipo di crisi
  • l'età del paziente
  • la tollerabilità del trattamento
  • le potenziali interazioni con altri farmaci
  • le condizioni mediche del paziente.

Altre opzioni terapeutiche per i casi di farmacoresistenza includono:

  • l'impianto di elettrodi per la neurostimolazione di specifiche aree cerebrali o di stimolatori a circuito chiuso per stimolare aree cerebrali superficiali o profonde, o la stimolazione del nervo vago. Questi sono sistemi miniaturizzati per la registrazione e il trattamento delle crisi attraverso l'applicazione di stimoli elettrici, o per predire l’insorgenza di una crisi (per quindi prevenirla). Oggi sono in rapida evoluzione;
  • la chirurgia dell'epilessia ovvero la resezione delle aree cerebrali da cui originano le crisi. Questo tipo di intervento può accompagnarsi ad una scomparsa delle crisi in più della metà dei pazienti, alcuni dei quali possono in seguito sospendere il trattamento farmacologico. Solo alcune forme di epilessia si possono però avvalere della resezione chirurgica del tessuto cerebrale responsabile. Il successo della chirurgia dipende, infatti, dal riconoscimento dell’area interessata (evidenziata per esempio con una analisi elettroencefalografica e di risonanza magnetica nucleare). In una minoranza di pazienti la chirurgia può comportare un deficit di memoria o di linguaggio (nei casi di resezione nell'emisfero dominante) o disturbi dell'umore. Nuove tecniche di risonanza magnetica funzionale recentemente sviluppate possono permettere di identificare meglio le regioni del cervello coinvolte in specifiche funzioni cognitive, sensoriali o motorie, guidando quindi il neurochirurgo verso una più sicura rimozione dell'area epilettogena.
  • le terapie dietetiche, chetogeniche classiche o modificate, con basso contenuto di carboidrati ed elevato contenuto di grassi. Le diete sono utilizzate soprattutto nei bambini con gravi forme di epilessia, nelle epilessie su base metabolica e in casi con gravi forme di farmacoresistenza. Queste diete hanno però una bassa tollerabilità portando alla comparsa di effetti avversi, come costipazione e vomito, o addirittura presentare complicazioni a lungo termine, come rischi cardiovascolari. Nuove diete, come ad esempio quelle ad alto contenuto di acidi grassi poli-insaturi o con aminoacidi a catena corta, sono in via di sperimentazione.


La ricerca sperimentale e clinica nell’epilessia: gli studi dell’Istituto Mario Negri

La maggior parte degli studi preclinici sulla fisiopatologia della epilessia utilizzano modelli animali da laboratorio (soprattutto roditori) che riflettono alcune caratteristiche salienti della condizione umana sia acquisita che su base genetica.

I reperti chirurgici di tessuto cerebrale asportato per scopi terapeutici da pazienti con epilessie farmacoresistenti rappresentano un materiale prezioso per convalidare gli studi sui modelli animali, al fine di trovare terapie nuove, più efficaci e con meno effetti collaterali.

L'utilizzo dei modelli sperimentali permette non solo di studiare quali meccanismi patologici sono alla base delle crisi epilettiche ma anche di indagare i meccanismi che portano alla comparsa e alla progressione della malattia, dopo un danno cerebrale acuto o a causa di una mutazione genetica. Si tratta, quindi, di studiare il processo di epilettogenesi sul quale si è incentrata molta parte della ricerca preclinica condotta dal Laboratorio di Neurologia Sperimentale, guidato dalla Dr.ssa Annamaria Vezzani.

epilessia e mario negri

In questi ultimi 20 anni di ricerca si è individuato un meccanismo di epilettogenesi chiamato neuroinfiammazione che contribuisce alla comparsa e alla ricorrenza delle crisi in diversi modelli animali di epilessia acquisita. L'individuazione di questo meccanismo ha portato allo sviluppo clinico di due farmaci antiinfiammatori per il controllo delle epilessie farmacoresistenti in pazienti con crisi focali. Uno di questi farmaci, chiamato Anakinra, viene utilizzato in rare sindromi devastanti chiamate FIRES e NORSE che consistono nella comparsa di stati epilettici ex novo, preceduti talvolta da infezioni virali e che colpiscono sia bambini che adulti.

Sono stati anche individuati dei biomarcatori predittivi dello sviluppo di epilessia utilizzando tecniche di risonanza magnetica nucleare ed identificando delle molecole infiammatorie nel sangue. Parte di questi biomarcatori hanno avuto una prima convalida in campo clinico, e possono rappresentare degli indicatori oggettivi del rischio di sviluppare epilessia, o della risposta ai trattamenti, con maggiore sensibilità degli attuali indicatori clinici.

La frequenza, la prognosi e la risposta dell’epilessia ai farmaci disponibili sono state oggetto di numerosi studi a cura del Laboratorio di Malattie Neurologiche. Il laboratorio, di cui il Dr. Ettore Beghi è responsabile, è stato tra i primi a dimostrare che, contrariamente a quanto si affermava in passato, l’epilessia ha una prognosi favorevole (documentata dal completo controllo delle crisi) se un trattamento appropriato è introdotto precocemente dopo la diagnosi.

La precocità dell’intervento ha indotto la comunità scientifica a suggerire di trattare i pazienti con epilessia già al momento della prima crisi. Uno studio coordinato dall’Istituto Mario Negri ha però dimostrato per primo che il trattamento della prima crisi epilettica può rallentare l’insorgenza di una seconda crisi, ma non modifica sostanzialmente la prognosi a lungo termine dell’epilessia. Queste osservazioni hanno, quindi, indotto i gruppi di ricerca dei due laboratori ad occuparsi della prognosi a lungo termine della malattia in popolazioni ben definite osservate per periodi di tempo molto lunghi (in alcuni casi per diversi decenni). Questi studi sostengono l’ipotesi che la farmacoresistenza è un fenomeno dinamico, con tendenza a manifestarsi in epoche diverse nel corso della malattia e, in alcuni casi, a scomparire anche in presenza di gravi forme di epilessia.

In epoca più recente Beghi e Vezzani si sono occupati di crisi non epilettiche di natura psicogena, affrontando un problema di grande rilevanza per i pazienti e per la comunità. I soggetti che ne soffrono sono infatti spesso diagnosticati solo dopo molti anni di sofferenze perché erroneamente considerati affetti da epilessia (e trattati come tali senza alcun beneficio).

Compito dei ricercatori è di lavorare ad uno strumento per la diagnosi, che consenta un più precoce riconoscimento di questi pazienti. Successivamente bisognerà concentrarsi sull’impiego più tempestivo di un trattamento appropriato.

Da ultimo, l’Istituto Mario Negri si è impegnato in una attiva collaborazione internazionale per lo studio dell’impatto dell’epilessia sulla salute pubblica, espresso in termini di anni di vita persi per mortalità prematura o per disabilità indotta dalle crisi.

Dai risultati di questo studio collaborativo emerge che l’epilessia nel mondo è, tra le malattie neurologiche, una delle fonti principali di danno per la salute pubblica, non solo nei Paesi a basso reddito, ma anche in Europa e, in particolare, nel nostro Paese.

Esistono associazioni scientifiche su territorio nazionale?

epilessia e lice

La Lega Italiana contro l'Epilessia (LICE) è una società scientifica senza scopo di lucro la cui missione è contribuire al miglioramento di:

  • diagnosi
  • terapia
  • assistenza
  • ricerca
  • formazione e informazione scientifica.

Queste attività sono svolte da professioni sanitarie comprese in un’area specifica delle Neuroscienze e comunemente riassunte nel termine di utilizzo internazionale “Epilettologia”, nonché al superamento dello stigma sociale associato a tale patologia, promuovendo e attuando ogni utile iniziativa per il conseguimento di tali finalità. Costituitasi una prima volta a Milano nel 1955, la LICE è stata fondata legalmente nel 1973.

Esistono associazioni di pazienti?

In Italia esistono due principali associazioni laiche che hanno lo scopo di offrire ai pazienti e alle loro famiglie informazione e supporto, guidandoli nella ricerca di migliori trattamenti e cure e aiutandoli a combattere una condizione caratterizzata tuttora da uno stigma sociale ancora molto forte. Entrambe le associazioni lavorano per consentire alle persone con epilessia di vivere una vita piena ed inserita nella società.

associazione di pazienti per epilessia

L'Associazione Italiana contro l'epilessia (AICE) è nata nel 1974 a Milano e nel 1989, grazie all'unione di preesistenti realtà locali, ha assunto valenza nazionale associandosi all’International Bureau for Epilepsy, il consorzio internazionale delle associazioni laiche non professionali. L'AICE è attualmente presente in 14 regioni con 37 sedi territoriali e sostiene la ricerca preclinica sulla farmacoresistenza attraverso l'istituzione della Fondazione Italiana per la Ricerca sull'Epilessia (FIRE) per un congiunto sostegno agli istituti di ricerca italiani d'eccellenza.

La Federazione Italiana Epilessie (FIE), fondata dalle Associazioni Epilessia Lombardia Onlus e Associazione Piemontese contro l’Epilessia, comprende 19 associazioni dislocate in 10 regioni italiane e si occupa dal 2006 di tutela e patrocinio delle persone con epilessia. La FIE ha avviato un progetto che ha l’obiettivo di effettuare la diagnosi molecolare di 150 bambini affetti da forme gravi di epilessia selezionando centri clinici sul territorio nazionale.

I principali obiettivi delle associazioni sono:

  • coordinare ed indirizzare l’attività statutaria comune a tutte le associazioni aderenti, instaurare e coltivare contatti con i principali mezzi di comunicazione per diffondere informazioni corrette sull’epilessia e combattere il pregiudizio;
  • portare a conoscenza delle istituzioni, del mondo del lavoro e di quello scolastico le problematiche legate al mondo dell’epilessia;
  • strutturare un organico piano di raccolta di fondi da destinare alla ricerca;
  • studiare progetti di legge rivolti a migliorare la condizione delle persone con epilessia e regolamentare la politica dei farmaci antiepilettici tenendo conto della loro peculiarità.

Esistono anche associazioni laiche che devolvono le loro energie per sostenere, informare e promuovere la ricerca sperimentale e clinica per forme specifiche di epilessia, come esemplificato dalla Associazione RING14 Italia Onlus.

Annamaria Vezzani- Laboratorio Neurologia Sperimentale

Ettore Beghi- Laboratorio Malattie Neurologiche

Editing Raffaella Gatta

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